Аутоиммунная гемолитическая анемия у взрослых

Классификация [2]:  
АИГА делят на идиопатические (первичные)  и симптоматические (вторичные). У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер (таблица 1).
В 10% случаев АИГА причиной гемолиза являются различные лекарственные препараты. [2] Список препаратов, которые могут вызывать развитие аутоиммунного гемолиза или приводить к выявлению антиэритроцитарных антител – см. приложение 1.
 
Cерологические свойства аутоантител легли в основу деления АИГА на четыре формы:
·          с неполными тепловыми агглютининами (80% всех больных);
·          с полными холодовыми агглютининами (12—15% всех случаев);
·          с тепловыми гемолизинами;
·          с двухфазными холодовыми гемолизинами Доната—Ландштейнера (крайне редкая и, как правило, вторичная форма при сифилисе и вирусных инфекциях).
 
Таблица 1 - Частота и типы антител при вторичной АИГА[1]

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД – В) [1]

Диагностические критерии:

Жалобы и анамнез:
Основными синдромами при гемолитических анемиях являются:
·          нормоцитарная  анемия с быстро нарастающей слабостью и плохой адаптацией даже к умеренному снижению гемоглобина.

В зависимости от уровня гемоглобина выделяют 3 степени тяжести анемии:
·          I (легкая степень)- Нв более 90 г/л; 
·          II (средняя степень)- от 90 до 70 г/л; 
·          III (тяжелая степень)- менее 70 г/л.

Клинически тяжесть состояния пациента не всегда соответствует уровню гемоглобина: остро развившаяся анемия сопровождается значительно более выраженной симптоматикой, чем хроническая, при которой есть время для адаптации органов и тканей. Пожилые пациенты переносят анемию хуже, чем молодые, поскольку компенсаторные возможности сердечно-сосудистой системы у  них, как правило, снижены.

При гемолитическом кризе признаки тяжелой анемии являются выраженными на фоне острого начала:
·          лихорадки;
·          боли в животе;
·          головной боли;
·          рвоты;
·          олигурии и анурии с последующим развитием шока.
 
Синдром гемолиза, который может проявляться жалобами на:
·          иктеричность кожи и видимых слизистых оболочек (желтуха);
·          потемнение мочи.
·          при внутрисосудистом гемолизе цвет мочи может быть от розового до почти черного. Цвет зависит от концентрации гемоглобина, степени диссоциации гема. Цвет мочи при гемоглобинурии необходимо отличать от гематурии, когда при микроскопическом исследовании видны целые эритроциты. Цвет мочи может быть также красным из-за приема лекарственных препаратов (антипирин), пищи (свеклы) или при порфирии, миоглобинурии, которая развивается при определенных состояниях (массивное травматичное повреждение мышц, электрический шок, артериальный тромбоз и др.).
·          появление чувствительности при давлении, чувства тяжести  или боли в левом подреберье, связанные с увеличением селезенки. Чаще степень увеличения селезенки имеет незначительный или умеренный характер.
 
У более чем 50% пациентов развитие АИГА имеет вторичный характер, в связи с чем в клинической картине могут доминировать симптомы основного заболевания (таблица 1).
 
Физикальное обследование:
Результаты физикального обследования определяются темпом и степенью гемолиза, наличием или отсутствием коморбидности, заболеваний, вызвавших развитие АИГА. В стадии компенсации состояние удовлетворительное, может отмечаться легкая субиктеричность кожных покровов, видимых слизистых, небольшая спленомегалия, признаки основного заболевания, например, СКВ, лимфопролиферативного заболевания и др. В этой ситуации наличие легкой АИГА может быть не диагностировано.

При гемолитическом кризе:
·          состояние средней тяжести или тяжелое;
·          бледность кожи и слизистых;
·          расширение границ сердца, глухость тонов, тахикардия, систолический шум на верхушке;
·          одышка;
·          слабость;
·          головокружение;
·          билирубиновая интоксикация: иктеричность кожи и слизистых, тошнота, рвота, боли в животе, головокружение, головные боли, лихорадка, в некоторых случаях расстройства сознания, судороги;
·          при внутриклеточном гемолизе: гепатоспленомегалия;
·          при смешанном и внутрисосудистом гемолизе: изменение мочи за счет гемоглобинурии.
 
Лабораторные исследования:
·          Общий анализ крови, в т. ч. тромбоцитов и ретикулоцитов: анемия разной степени тяжести нормохромная; ретикулоцитоз, лейкоцитоз со сдвигом лейкоцитарной формулы влево в период криза; в мазке периферической крови, как правило, микросфероциты;
·          биохимический анализ крови:
·          билирубин с фракциями (гипербилирубинемия, преобладает непрямая, неконъюгированная фракция),
·          ЛДГ (повышение активности ЛДГ в сыворотке в 2—8 раз в зависимости от интенсивности гемолиза),
·          гаптоглобин – показатель гемолиза;
·          общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, АЛТ, АСТ, ГГТП,  С-реактивный белок, щелочная фосфотаза – оценка состояния печени, почек
·          глюкоза – исключение диабета;
·          прямая проба Кумбса в большинстве случаев – положительная, но при массивном гемолизе, а также при холодовых и гемолизиновых формах АИГА, вызванных IgА или IgM- аутоантителами, может быть отрицательной.
·          титр холодовых агглютининов;
·          непрямая проба Кумбса  (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);
·          гемосидерин в моче – исключение внутрисосудистого гемолиза;
·          общий анализ мочи (обязательна визуальная оценка цвета мочи);
·          определение меди в суточной моче, церулоплазмина в сыворотке крови – исключение болезни Вильсона-Коновалова;
·          пункция костного мозга  (гиперплазия и морфология эритроидного ростка, количество и морфология лимфоцитов, комплексы метастатических клеток);
·          трепанобиопсия  (при необходимости) – исключение вторичной АИГА;
·          иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе периферической крови и удаленной селезенке) – исключение вторичной АИГА;
·          витамин В12, фолат – исключение мегалобластных анемий ;
·          показатели обмена железа (в том числе трансферрин,  ферритин  сыворотки и эритроцитов)- исключение железодефицита;
·          развернутая  коагулограмма + волчаночный антикоагулянт – оценка состояния гемостаза, исключение АФС;
·          ревматологические пробы  (антитела к нативной ДНК, ревматоидный фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену) - исключение вторичной АИГА;
·          иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;
·          при  необходимости—гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры- исключение вторичной АИГА;
·          определение группы крови по системе АВ0, резус-фактора;
·          анализ крови на ВИЧ – при необходимости трансфузии;
·          анализ крови  на сифилис – стандартное обследование на любом уровне;
·          определение HBsAg в сыворотке крови методом ИФА – скрининг на гепатит В;
·          определение суммарных антител к вирусу гепатита С (HCV) в сыворотке крови методом ИФА – скрининг на гепатит С.
 
Инструментальные исследования:
·          рентгенография легких (при необходимости КТ);
·          ФГДС;
·          ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;
·          УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы. 

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ [1]

Диагностические мероприятия:
·          сбор жалоб, анамнеза;
·          физикальное обследование.
 
Медикаментозное лечение: нет.

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,5]

Диагностические критерии: см. амбулаторный уровень.
 
Диагностический алгоритм: см. амбулаторный уровень.
 
Перечень основных диагностических мероприятий:
·          общий анализ крови (подсчет лейкоформулы, тромбоцитов  и ретикулоцитов в мазке);
·          биохимический анализ крови (общий билирубин, прямой билирубин, ЛДГ);
·          прямая проба Кумбса.
 
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
·          определение уровня гаптоглобина;
·          группа крови и резус фактор;
·          биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, общий билирубин, прямой билирубин, креатинин, мочевина, АЛаТ, АСаТ, глюкоза, ЛДГ, ГГТП,  С-реактивный белок, щелочная фосфотаза);
·          обмен железа (определение уровня сывороточного железа, общей железосвязывающей способности сыворотки и уровень ферритина);
·          определение концентрации фолиевой кислоты и витамина В12;
·          иммунофенотипирование лимфоцитов (при лимфоцитозе,  подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
·          Электрофорез белков сыворотки и мочи с иммунофиксацией (при лимфоцитозе,  подозрении на лимфопролиферативное заболевание, неэффективности терапии кортикостероидами);
·          миелограмма;
·          ИФА на маркеры вирусных гепатитов;
·          ИФА на маркеры ВИЧ;
·          ИФА на маркеры вирусов герпес-группы;
·          коагулограмма, волчаночный антикоагулянт;
·          проба Реберга-Тареева (определение скорости клубочковой фильтрации);
·          титр холодовых агглютининов;
·          непрямая проба Кумбса  (обязательна при интенсивном гемолизе и предшествующих трансфузиях эритроцитов);
·          определение гемосидерина, меди и гемоглобина в моче;
·          трепанобиопсия костного мозга с гистологическим исследованием;
·          витамин В12, фолат;
·          показатели обмена железа (в том числе трансферрин,  ферритин  сыворотки и эритроцитов);
·          коагулограмма + волчаночный антикоагулянт;
·          ревматологические пробы  (антитела к нативной ДНК, ревматоидный
·          фактор, антинуклеарный фактор, антитела к кардиолипиновому антигену);
·          иммуноглобулины сыворотки (G, A, M) + криоглобулины;
·          гормоны щитовидной железы, простатический специфический антиген, онкомаркеры;
·          общий анализ мочи;
·          рентгенография органов грудной клетки;
·          эзофагогастродуоденоскопия;
·          ирригоскопия/ректороманоскопия/колоноскопия;
·          УЗИ органов брюшной полости и внутрибрюшных лимфатических узлов, малого таза, предстательной железы, щитовидной железы;
·          УЗДГ артерий и вен;
·          ЭКГ;
·          эхокардиография;
·          суточное мониторирования АД;
·          суточное мониторирование ЭКГ.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований:

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Азатиоприн (Azathioprine)

Алемтузумаб (Alemtuzumab)

Алендроновая кислота (Alendronic acid)

Альфакальцидол (Alfakaltsidol)

Амикацин (Amikacin)

Амлодипин (Amlodipine)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Атенолол (Atenolol)

Ацикловир (Acyclovir)

Валацикловир (Valacyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Декстроза (Dextrose)

Допамин (Dopamine)

Дротаверин (Drotaverinum)

Золедроновая кислота (Zoledronic Acid)

Имипенем (Imipenem)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция карбонат (Calcium carbonate)

Каптоприл (Captopril)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Лизиноприл (Lisinopril)

Маннитол (Mannitol)

Меропенем (Meropenem)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Микофеноловая кислота (Микофенолата мофетил) (Mycophenolic acid (Mycophenolate mofetil))

Надропарин кальция (Nadroparin calcium)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Небиволол (Nebivolol)

Омепразол (Omeprazole)

Парацетамол (Paracetamol)

Пневмококковая вакцина (Pneumococcal vaccine)

Преднизолон (Prednisolone)

Рабепразол (Rabeprazole)

Ризедроновая кислота (Risedronic acid)

Ритуксимаб (Rituximab)

Торасемид (Torasemide)

Фамцикловир (Famciclovir)

Флуконазол (Fluconazole)

Фолиевая кислота (Folic acid)

Хлоропирамин (Chloropyramine)

Циклоспорин (Cyclosporine)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эритроцитная взвесь лейкофильтрованная

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(J01DE) Цефалоспорины четвертого поколения

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ (УД – В) [1]

Тактика лечения [3]: только при отсутствии показаний к госпитализации: на амбулаторном этапе часто продолжается лечение, начатое в стационаре, мониторинг клинико-лабораторных показателей с дальнейшей коррекцией терапии.
 
Немедикаментозное лечение:
Режим II. При длительной терапии ГКС регулярные физические упражнения, устранение факторов риска случайных потерь равновесия, падений (С), отказ от курения. При АИГА с холодовыми антителами избегать переохлаждений.
Диета: с целью профилактики глюкокортикоидного остеопороза адекватное потребление кальция и витамина D, ограничение потребления алкоголя (D).
 
Медикаментозное лечение:
Перечень основных лекарственных средств:
·          Преднизолон;
 
Перечень дополнительных лекарственных средств
·          Ритуксимаб концентрат для приготовления раствора для инфузии 100 мг; 
·          Циклоспорин; 
·          Амлодипин;
·          лизиноприл;
·          атенолол;
·          торасемид;
·          фолиевая кислота;
·          алендронат;
·          ризедронат;
·          золендронат;
·          альфакальцидол;
·          карбонат кальция;
·          парацетамол;
·          хлорпирамин;
·          омепразол;
·          эноксапарин;
·          надропарин;
·          амоксициллин/клавулановая кислота;
·          левофлоксацин;
·          раствор натрия хлорида.

Терапия АИГА в настоящее время не базируется исключительно на основе ретроспективных и нескольких проспективных исследований при отсутствии рандомизированных исследований и не имеет высокого уровня доказательности. Также отсутствуют формальные консенсусы по определению полной или частичной ремиссии. Таким образом, описанные далее рекомендации по терапии АИГА имеют уровень доказательности Д. 

Первая линия терапии.
Глюкокортикостероиды.
Первой линией терапии для пациентов с АИГА с тепловыми антителами являются глюкокортикостероиды. Стартовая доза преднизолона или метипреднизолона 1 мг/кг (внутрь или внутривенно[1]). Обычно в течение 1-3 недель стартовой терапии (проводимой в стационаре) уровень гематокрита увеличивается более чем  30%  или уровень гемоглобина более 100 г/л (необходимости в нормализации уровня гемоглобина нет). В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки в течение нескольких недель. В случае, если данные цели не достигаются к концу 3й недели, то подключают терапию второй линии. Снижение дозы преднизолона продолжается на амбулаторном этапе. Медленное снижение дозы преднизолона проводят в случае достижения терапевтического эффекта. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг  темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия ГК (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертензия, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Фактически, пациенты, получающие низкие дозы ГКС более 6 месяцев имеют меньшую частоту рецидивов и большую продолжительность ремиссии по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию до 6 месяцев терапии [2].   Сопроводительная терапия при лечении стероидами может включать бифосфонаты, витамин Д, кальций, поддерживающую терапию фолиевой кислотой. Проводится мониторинг уровня глюкозы крови и активное лечение диабета, так диабет является большим фактором риска смерти из-за инфекции. Необходимо оценивать риска тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с АИГА и волчаночным антикоагулянтом или рецидивом АИГА после спленэктомии 38.

Терапия 1 линии ГКС эффективна у 70–85% пациентов; однако большинству пациентов для сохранения уровня гемоглобина в пределах 90-100 г/л требуется поддерживающая терапия ГКС, у 50% достаточной является  доза 15 мг/сутки и меньше и приблизительно  20-30% пациентов необходимы более высокие дозы преднизолона. Считают, что монотерапия ГКС эффективна менее чем у 20% пациентов[3]. У пациентов с резистентностью к 1 линии терапии необходимо повторно оценить возможность вторичной АИГА, так как АИГА с тепловыми агглютининами, ассоциированная с злокачественными опухолями, НЯК, тератомой яичников или с IgM являются часто стероидорефрактерными.

Вторая линия терапии.
Спленэктомия.
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые,  менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT) вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной. После операции- тромбопрофилактика низкими дозами низкомолекулярных гепаринов; постепенная отмена ГКС согласно описанной выше схеме, пневмококковая вакцина- каждые 5 лет. Пациенты после спленэктомии должны быть информированы о риске инфекций и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин); также они должны быть информированы о риске венозных тромбоэмболий.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ [1,5]

Тактика лечения (УД-В) [1,5]: пациенты госпитализируются в гематологическое отделение, при нарушении витальных функций – в отделение реанимации.
 
Немедикаментозное лечение: диета с учетом коморбидности, режим - II.
 
Медикаментозное лечение:

1 линия терапии.

Глюкокортикостероиды.
Первой линией терапии для пациентов с АИГА с тепловыми антителами являются глюкокортикостероиды. Кортикостероиды, обычно преднизолон, назначают в стартовой дозе — 1 мг/кг в сутки (50—80 мг/сут) в течение 1-3 недель до увеличения уровня гематокрита более чем  30%  или уровня гемоглобина более 100 г/л. В случае, если указанная цель не достигнута в течение 3 недель, должна быть начата вторая линия терапии, так как терапия ГКС считается неэффективной. Увеличение дозы преднизолона до 2 мг/кг/сут (90—160 мг/сут) не улучшает результаты лечения, приводя к быстрому развитию характерных тяжелых осложнений. В случае, если терапевтическая цель достигнута, доза преднизолона снижается до 20-30 мг в сутки. Снижать дозу преднизолона начинают по 5—10 мг за 2—3 дня и продолжают до тех пор, пока суточная доза не достигнет 20—30 мг. Далее отмена препарата проводится значительно медленнее — по 2,5 мг за 5—7 дней. После достижения дозы ниже 10—15 мг  темп отмены должен быть еще больше замедлен: по 2,5 мг каждые 2 недели с целью полной отмены препарата. Такая тактика предполагает продолжительность приема преднизолона в течение 3—4 месяцев. Проводится мониторинг уровня гемоглобина, ретикулоцитов. В случае, если в течение 3-4 месяцев при приеме преднизолона в дозе 5 мг в сутки сохраняется ремиссия, должна быть предпринята попытка полной отмены препарата. Стремление к быстрому уменьшению дозы с момента нормализации гемоглобина из-за побочного действия ГК (кушингоид, стероидные язвы, артериальная гипертензия, угревая сыпь с формированием гнойничков на коже, бактериальные инфекции, сахарный диабет, остеопороз, венозные тромбозы) всегда приводит к рецидиву гемолиза. Фактически, пациенты, получающие низкие дозы ГКС более 6 месяцев имеют меньшую частоту рецидивов и большую продолжительность ремиссии по сравнению с пациентами, которые прекратили терапию до 6 месяцев терапии [8]. 
Альтернативой продолжительного использования кортокостероидов (до 3-4 месяцев) являются короткие курсы (до 3- недель) курса с последующим переходом на вторую линию терапии [9].

Все пациенты, находящиеся на терапии стероидами должны получать бифосфонаты, витамин Д, кальций, поддерживающую терапию фолиевой кислотой. [10] Проводится мониторинг уровня глюкозы крови и активное лечение диабета, так диабет является большим фактором риска смерти из-за инфекции. Необходимо оценивать риска тромбоэмболии легочной артерии, особенно у пациентов с АИГА и волчаночным антикоагулянтом или рецидивом АИГА после спленэктомии.
Пациентам с особенно быстрым гемолизом и очень тяжелой анемией или сложными случаями (синдром Эванса) проводится введение метилпреднизолона в дозе 100–200 мг/день в течение 10–14 дней или 250–1000 мг/день в течение 1-3 дней. Терапия высокими дозами ГКС в литературе представлена преимущественно в виде описания клинических случаев. 19,20

Терапия 1 линии ГКС эффективна у 70–85% пациентов; однако большинству пациентов для сохранения уровня гемоглобина в пределах 90-100 г/л требуется поддерживающая терапия ГКС, у 50% достаточной является  доза 15 мг/сутки и меньше и приблизительно  20-30% пациентов необходимы более высокие дозы преднизолона. Считают, что монотерапия ГКС эффективна менее чем у 20% пациентов. [11, 12] У пациентов с резистентностью к 1 линии терапии необходимо повторно оценить возможность вторичной АИГА, так как АИГА с тепловыми агглютининами, ассоциированная с злокачественными опухолями, НЯК, тератомой яичников или с IgM являются часто стероидорефрактерными. 

Вторая линия терапии
При выборе терапии второй линии имеется несколько опций, и при выборе каждой из них необходимо взвесить пользу/риск в каждом случае (рис.2).

Спленэктомия.
Спленэктомия, по общему мнению, является наиболее эффективным и подходящим методом терапии 2 линии для АИГА с тепловыми антителами.

Показания к спленэктомии:
·          Рефрактерность или непереносимость кортикостероидов;
·          Необходимость проведения постоянной поддерживающей терапии преднизолоном в дозе более 10 мг/сутки;
·          Частые рецидивы.
Преимуществами спленэктомии является достаточно высокая эффективность с достижением частичной или полной ремиссии у 2/3 пациентов (38-82% с учетом вторичных форм АИГА, при которых ответ меньше, чем при идиопатической АИГА), значительное количество пациентов остаются в ремиссии, не требуя медикаментозного вмешательства в течение 2 лет и более; возможность выздоровления приблизительно у 20%. [13]
После спленэктомии пациентам с персистирующим или рецидивирующим гемолизом часто требуются меньшие дозы ГКС, чем до спленэктомии.

Недостатки спленэктомии:
·          Отсутствие надежных предикторов результата спленэктомии;
·          Риск хирургических осложнений (ТЭЛА, внутрибрюшное кровотечение, абсцесс брюшной полости, гематома) – 0,5-1,6% при лапаросопической спленэктомии и 6% при обычной спленэкомии) [14] ;
·          Риск развития инфекции- 3,3-5% (наиболее опасна пневмококковая септицемия) со смертностью до 50% [15, 16].
После проведения спленэктомии повышается риск тяжелых инфекций, связанных с Streptococcus pneumoniae, Neisseria meningitidis, Haemophilus influenzae. Пациентам назначаются поливалентные пневмококковые,  менингококковые, Капсулярный полисахарид Haemophilus influenzaе типа b (PRP) конъюгированного со столбнячным анатоксином (TT) вакцины за 2-4 недели до спленэктомии. У пациентов, получавших в последние 6 месяцев ритуксимаб вакцинация может быть неэффективной.

После операции- тромбопрофилактика низкими дозами низкомолекулярных гепаринов; постепенная отмена ГКС согласно описанной выше схеме, пневмококковая вакцина- каждые 5 лет. Пациенты после спленэктомии должны быть информированы о риске инфекций и необходимости при любом фебрильном эпизоде принимать антибиотики из группы пенициллинов или респираторных фторхинолонов (левофлоксацин); также они должны быть информированы о риске венозных тромбоэмболий.



Рисунок 2. Алгоритм лечения стероид-рефрактерной WAIHA.
 
Ритуксимаб.
Показания для назначения ритуксимаба:
·          резистентные формы АИГА с нарастающим количеством различных осложнений;
·          отказ от спленэктомии;
·          пожилой возраст с высокой степенью риска осложнений первой и второй линий терапии;
·          противопоказания к спленэктомии (массивное ожирение, технические проблемы), высокий риск венозных тромбоэмболий.
 
Противопоказания  к назначению ритуксимаба:
·          непереносимость препарата;
·          активный гепатит В и С;
·          острая вирусная или бактериальная инфекция.

Лечение “Last option” (терапия отчаяния)
Высокие дозы циклофосфамида (50 мг/кг/день в течение 4 дней) в сопровождении  колонистимулирующего факторв были эффективны у 5 из 8 пациентов с крайне рефрактрной АИГА с тепловыми антителами. 
Алемтузумаб показал эффективность при лечении небольших групп пациентов с рефрактерной АИГА, однако, в связи с высокой токсичностью, считается как  «крайняя мера» (last resort) в лечении тяжелой идиопатической АИГА, рефрактерной ко всем предыдущим вариантам терапии.
Трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Информация об использовании ТГСК при АИГА с тепловыми антителами ограничена единичными случаями или небольшими группами, в основном при синдроме Эванса с достижением полной ремиссии приблизительно 60% при аллогенной и 50%- при аутологичной ТКМ.

Поддерживающая терапия.
Пациентам с АИГА могут часто требоваться трансфузии эритроцитарной массы с целью поддержания клинически приемлемого уровня гемоглобина, по крайней мере до того как появится эффективность специфической терапии. Решение о проведении трансфузии зависит не только от уровня гемоглобина, но в большей степени от клинического статуса пациента и коморбидности (особенно ИБС, тяжелых заболеваний легких), их обострения, скорости развития анемии, наличия гемоглобинурии или гемоглобинеми и других проявлений тяжелого гемолиза.1 Пациенту в критической клинической ситуации не должно быть отказано в трансфузии эритроцитарной массы, даже в случаях, когда обнаружено отсутствие индивидуальной совместимости, поскольку тепловые аутоантитела часто являются панреактивными.  Эритроцитсодержащие компоненты первой группы крови Rh- совместимые могут быть безопасно назначены в экстренных случаях, если аллоантитела (встречаются у 12–40% пациентов с АИГА) обоснованно исключены на основе предыдущего трансфузионного анамнеза и/или акушерского анамнеза (женщины, не имеющие беременностей и/или предыдущих трансфузий и мужчины без трансфузий в анамнезе). У других пациентов проводится расширенное фенотипирование с определением Rh подгрупп (C,c,E,e), Kell, Kidd, и S/s с применением моноклональных IgM антител и подбором совместимой эритроцитарной массы для трансфузии. В исключительных случаях для определения аллоантител используются методы тепловой аутоадсорбции или аллогенной адсорбции. В любом случае должна быть проведена биологическая проба. 
 
Алгоритм лечения АИГА с тепловыми антителами представлен на рисунке 3[21].
Рисунок 3. Алгоритм лечения АИГА с тепловыми антителами у взрослых


Лечение  вторичной АИГА.
АИГА с тепловыми антителами при СКВ.
Предпочтительной терапией 1 линии являются стероиды, порядок назначения аналогичен первичной АИГА (таблица 3).
 
Таблица 3 - Лечение вторичной АИГА

 Медикаментозно-индуцированная АИГА с тепловыми антителами. В настоящее время, наиболее значимыми медикаментозно индуцированными АИГА являются те, которые индуцированы препаратами для лечения ХЛЛ, в особености флударабин. АИГА может развиваться во время или после приема препаратов. АИГА, индуцированная флударабином может быть жизнеугрожающей. АИГА отвечает на стероиды, но только ½ пациентов имеют ремиссию [17]. Другие существенные случаи АИГА с тепловыми антителами связаны с терапией интерфероном-α, в особенности при лечении гепатита С. Эти пациенты обычно излечиваются после отмены интерферона. 

Ведение беременности при АИГА. Сочетание беременности и аутоиммунной гемолитической анемии встречается нечасто. Нередко наблюдается угроза прерывания беременности. Искусственное прерывание беременности большинству женщин не показано. Заболевание во время беременности у многих женщин протекает с тяжелыми гемолитическими кризами и прогрессирующей анемией. Имеются наблюдения повторяющейся аутоиммунной гемолитической анемии при каждой новой беременности. В подобных случаях рекомендуется прерывание беременности и контрацепция. Предпочтительна консервативная тактика ведения родов. Основным средством лечения аутоиммунной гемолитической анемии являются глюкокортикоиды. При обострении болезни требуется большая доза преднизолона – 1–2 мг/кг в сутки. Максимальная доза у беременных неприемлема, даже 70–80 мг/сут следует давать кратковременно, учитывая интересы плода. Об эффекте лечения и возможности сокращения дозы судят по прекращению падения гемоглобина, снижению температуры, уменьшению слабости. Дозу преднизолона снижают постепенно, медленно. Вне криза доза может быть значительно меньшей: 20–30 мг/cут. Поддерживающая доза во время беременности может быть уменьшена до 10–15 мг/сут, но принимать ее нужно в течение всей беременности.
   При тяжелых обострениях болезни нередко требуется трансфузионная терапия. Однако гемотрансфузии следует назначать только по жизненным показаниям (сильная одышка, шок, быстрое падение гемоглобина до 30–40 г/л). Эритроцитную массу подбирают по непрямой пробе Кумбса. Трансфузии эритроцитов не являются методом лечения аутоиммунной гемолитической анемии, это вынужденная мера.
 
При недостаточно эффективном медикаментозном лечении аутоим-мунной гемолитической анемии применяют спленэктомию с целью удаления главного источника продукции антител. Спленэктомия в этом случае менее эффективна, чем при врожденной гемолитической анемии
 
При вторичной АИГА тактика ведения беременности и прогноз во многом зависят от основного заболевания.

Перечень основных лекарственных средств:
 
Глюкокортикостероиды  (первая линия терапии АИГА с тепловыми антителами):
·          метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
·          метилпреднизолон, раствор для инъекций, 250 мг;
·          преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл;
·          преднизолон, таблетка, 5 мг;
 
Моноклональные антитела (вторая линия терапии):
·          ритуксимаб;
 
Антисекреторные препараты (сопроводительная терапия при лечении глюкокортикостероидами):
·          Омепразол;
·          Рабепразол;
 
Иммуносупрессоры (вторая линия терапии):
·          Азатиоприн;
·          Циклофосфамид;
·          Микофенолата мофетил;
·          Циклоспорин.
 
Перечень дополнительных лекарственных средств
 
Моноклональные антитела (третья линия терапии, терапия «спасения»):
·          алемтузумаб;
 
Вакцины:
·        Вакцина поливалентная пневмококковая.
 
Нестероидные противовоспалительные средства:
·          парацетамол;
·          Кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл.
        
Антигистаминные средства:
·          Хлорапирамин.
 
Антибактериальные и антигрибковые препараты:
·          Цефалоспорины 4 поколения;
·          Амикацин;
·          Ципрофлоксацин;
·          Левофлоксацин;
·          Меропенем;
·          Имипенем;
·          Флуконазол.
 
Противовирусные препараты:
·          ацикловир, крем для наружного применения;
·          ацикловир, таблетка,  400 мг;
·          ацикловир, порошок для приготовления раствора для инфузий;
·          валацикловир;
·          альганцикловир;
·          ганцикловир;
·          фамцикловир.
 
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
·          вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·          декстроза, раствор для инфузий 5% 250мл;
·          декстроза,раствор для инфузий 5% 500мл;
·          калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
·          маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
·          натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
·          натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 250мл.
 
Гипотензивные препараты:
·          амлодипин;
·          лизиноприл;
·          небиволол;
·          каптоприл.
 
Спазмолитики:
·          Дротаверин.
 
Вазопрессоры:
·          Допамин.
 
Антианемические препараты:
·          Фолиевая кислота.
 
Компоненты крови:
·          Эритроцитарная лейкофильтрованная масса.
 
Таблица сравнения препаратов:
Перечень лекарственных средств на амбулаторном и стационарном уровне 

Другие виды лечения: спленэктомия (вторая линия терапии).
 
Показания для консультации специалистов: см. амбулаторный уровень.
 
Показания для перевода в отделение интенсивной терапии и реанимации:
·          признаки органной дисфункции;
·          нарушение витальных функций, являющихся непосредственной угрозой жизни пациента.
 
Индикаторы эффективности лечения: см. амбулаторный уровень.
 
Дальнейшее ведение – выписка из стационара с рекомендациями дальнейшего лечения по месту жительства под наблюдением гематолога и других специалистов (при наличии вторичной АИГА, сопутствующих заболеваний).
 

Показания для плановой госпитализации:
·          коррекция терапии;
·          проведение курсов патогенетической терапии;
·          подготовка к спленэктомии. 
 
Показания для экстренной госпитализации:
·          гемолитический криз;
·          некомпенсированная анемия. 

1. ( Аутоиммунная_гемолитическая_анемия_у_взрослых.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.