Индолентные В-клеточные лимфомы у взрослых

Классификация

Фолликулярная лимфома
Согласно классификации опухолей кроветворной и лимфоидной тканей ВОЗ 2008 г. цитологические типы gradeI и II(до 15 центробластов в поле зрения микроскопа ув. 400х) необходимо объединять. Реже (20%) встречается III цитологический тип, который в свою очередь подразделяется на IIIА (с присутствием центроцитов) и IIIВ (массивные поля из центробластов с наличием фолликулоподобных/нодулярных структур, сформированных среднего размера и крупными клетками с округло-овальными и многодольчатыми ядрами с морфологией центробластов.
Стадирование ФЛ проводится согласно рекомендациям AnnArbor(смотреть Приложение 4, настоящего КП).Индивидуальный риск долгосрочной выживаемости больных определяется при помощи одного из двух вариантов Международного прогностического индекса фолликулярной лимфомы (FollicularLymphomaInternationalPrognosticIndex – FLIPI и FLIPI-2)[6].




Лимфома из клеток маргинальной зоны
Лимфома из клеток маргинальной зоны представляет собой индолентную В-клеточную неходжкинскую лимфому, которая включает в себя три отдельных заболевания, происходящих из клеток пост-ГЦ маргинальной зоны и обладающих общим иммунофенотипом (CD20+, CD19+, CD22+, CD 27+, FMC7+, CD5-, CD10-, κorλ+):
1.     Экстранодальная MALT (мукозоассоциированная):
·               MALT-лимфома с поражением желудка (+/- H.pylori);
·               MALT-лимфома без поражения желудка.
2.            Нодальная ЛМЗ:
·               С циркуляцией В-клеток;
·               Без циркуляции В-клеток.
3.            ЛМЗ с поражением селезенки:
·               с циркуляцией виллезных («волосатых») лимфоцитов;
·               без циркуляции виллезных («волосатых») лимфоцитов.
 
Использование системы стадирования Ann Arbor (смотреть Приложение 3, настоящего КП)при лимфомах ЖКТ имеет известные сложности. В этих случаях рекомендуется применять  классификацию, принятую на рабочем совещании в Lugano в модификации Blackledgeetal(2016).
 
Модифицированная классификация неходжкинских лимфом с поражением желудка (критерии Blackledge в модификации Lugano), 2016 год[7]:

Гистологическая оценка MALT-лимфом желудка
 
Ниже представлена сравнительная таблица классификаций, основанная на стадировании лимфом ЖКТ[8].

Стадирование лимфом желудка (Lugano-1993, AnnArbor, TNM)
*экстра-диафрамальное вовлечение лимфоузлов при лимфомах ЖКТ (соответствующее III стадии по Ann Arbor) отнесено к IV стадии заболевания
 
Волосатоклеточный лейкоз[9]

ДИАГНОСТИКА НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии: Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и в дифференциальной диагностике индолентных лимфом, но неспецифичны в связи  с чем не относятся к диагностическими критериям.

Жалобы:
·               увеличение лимфоузлов (чаще безолезненны).
·               кашель без выделения мокроты – возникает за счет сдавления дыхательных путей увеличенными лимфоузлами средостения (пространства внутри грудной клетки между сердцем и легкими).
·               отеки лица, шеи, рук – возникают за счет сдавления верхней полой вены.
·               тяжесть в левом подреберье — за счет увеличения селезенки.
·               кожный зуд, преимущественно в области увеличившихся лимфоузлов, реже – по всему телу.
·               повышение температуры тела.
·               снижение массы тела.  
·               общая слабость, повышенная утомляемость.
·          усиленное потоотделение, особенно в ночное время.
 
Физикальное  оследование:
·               определяется цвет кожных покровов (возможна бледность).
·               при кожном зуде на коже могут быть следы расчесов.
·               при пальпации определяется увеличение лимфоузлов.
·               при перкуссии: возможно увеличение селезенки
·               пульс может быть учащенным, а артериальное давление — сниженным.  
 
    Учитывая специфичность заболевания,  диагностические критерии, диагностические алгоритмы представлены в стационарном уровне.
 
Лабораторныеисследования:
·               общий анализ крови – подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке: может определяться снижение количества эритроцитов, снижение уровня гемоглобина Цветной показатель обычно остается  в пределах нормы.  Количество лейкоцитов  и тромбоцитов  при ИЛ чаще остается в пределах нормы.
·               биохимический анализ крови -–лактатдегидрогеназа, общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота - для выявления синдрома лизиса опухоли, а также сопутствующего поражения органов.

Инструментальные исследования:
·               УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
·               цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
·               гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
·               иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
·               ЭФГДС с исследованием на H.pylori–для верификации MALT-лимфомы с поражением желудка
 
Диагностический алгоритм:
Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью методов  лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических мероприятий может быть расширен. 

ДИАГНОСТИКА НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Диагностические критерии на стационарном уровне[12]:
Решающее значение для верификации диагноза лимфомы являются гистологическое и иммуногистохимическое исследования. Дополнительные методы необходимы для определения распространенности опухолевого процесса и стратификации пациентов по группам риска. Жалобы, анамнез, данные физического исследования играют важную роль в диагностике и  дифференциальной диагностике индолентных лимфом, но неспецифичны в связи  с чем не относятся к диагностическим критериям.

Фолликулярная лимфома:
Диагноз ФЛ главным образом устанавливается на основании гистологическогоисследования, в том числе иммуногистохимического и морфологического. При необходимости проводятся проточная цитометрия и цитогенетическое исследование.

Диагностические критерии ФЛ  gradeI-II:

Лимфома из клеток маргинальной зоны:
Основными диагностическими критериями постановки диагноза являются данные гистологического, иммуногистохимического исследования и иммунофенотипирования.  Лимфома из клеток маргинальной зоны представляет собой В-клеточную лимфому с нодулярным, интрафолликулярным, маргинальным, диффузным, внутрисинусным типами роста. Клеточный состав полиморфный: клетки типа малых лимфоцитов, центроцитоподобные, моноцитоидные В-клетки, клетки с признаками плазмоцитарной дифференцировки.
Иммунофенотип опухоли характеризуется экспрессией пан-В-клеточных антигенов, вчастности CD20 (интенсивная мембранная экспрессия). В целом, иммунофенотип нодальных иэкстранодальных В-клеточных лимфом из клеток маргинальной зоны идентичен: CD20+, CD5-,CD10-, CD23-, BCL-2+/-, BCL-6-, MUM 1 (слабая ядерная экспрессия в клетках опухолевого инфильтрата). В сложных случаях при преобладании диффузного роста рекомендуется дополнительное исследование экспрессии CD38(-) и CD44(+). При В-клеточной лимфоме селезенки из клеток маргинальной зоны коэкспрессия CD5 может присутствовать до 20%наблюдений.
При большом количестве крупных клеток без формирования кластеров, с учетом соответствующей морфологической и иммуногистохимической картины, характеризующейлимфому маргинальной зоны, диагностируется «В-клеточная лимфома из клеток  маргинальной зоны с большим количеством бластов» (blast-rich).

Экстарнодальноая лимфома из клеток маргинальной зоны MALT-типа: диагностические критерии экстарнодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны MALT-типа

Нодальная лимфома из клеток маргинальной зоны: диагностические критерии нодальной лимфомы из клеток маргинальной зоны


Лимфома маргинальной зоны селезенки:
Наиболее частыми симптомами лимфомы маргинальной зоны селезенки является появление неспецифических абдоминальных жалоб, которые зачастую приводят к рутинному назначению УЗИ брюшной полости и КТ брюшного сегмента, при которых выявляется увеличение селезенки, либо выявлению циркулирующих моноклональных В-лимфоцитов.

Диагностические критерии лимфомы маргинальной зоны селезенки:

Волосатоклеточный лейкоз: Диагностические критерии ВКЛ

Диагностический алгоритм: Диагностический алгоритм включат в себя выявление образования с помощью методов  лучевой диагностики, проведение биопсии и\или удаление выявленного образования с последующим гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. По индивидуальным показаниям перечень диагностических мероприятий может быть расширен.
 
Перечень основных диагностических мероприятий:

Лабораторныеисследования:
·               щбщий анализ крови- подсчет лейкоформулы, тромбоцитов в мазке, при подозрении на заболевание крови;
·               биохимический анализ крови- общий белок, альбумин, креатинин, мочевина, электролиты, мочевая кислота,при подозрении на заболевание крови.
Инструментальныеисследования:
·               УЗИ периферичесих и внутрибрюшных лимфоузлов – увеличение размеров и изменение структуры лимфоузлов;
·               цитологическое исследование биопсийного материала – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
·               гистологическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ;
·               иммуногистохимическое исследование – с целью верификации морфологической формы ЛПЗ.
·               ФГДС с исследованием на H.pylori–для верификации MALT-лимфомы с поражением желудка
 
Перечень дополнительных диагностических мероприятий:
·               миелограмма;
·               цитологическое исследование биопсийного материала;
·               цитогенетическое исследование костного мозга;
·               иммунофенотипирование на проточном цитофлюориметре;
·               гистологическое исследование костного мозга;
·               исследование костного мозга методом FISH;
·               односторонняя трепанобиопсия с гистологическим и иммуногистохимическим исследованием костного мозга;
·               гистологическое исследование;
·               FISH-исследование отпечатков биопсийного материала;
·               КТ грудного сегмента, брюшного сегмента, головы, малого таза;
·               ПЭТ/КТ всего тела;
·               ультразвуковое исследование органов брюшной полости (печень, селезенка, поджелудочная железа, желчный пузырь, лимфатические узлы, почки, щитовидная железа), у мужчин - предстательная железы, у женщин - малый таз;
·               ЭКГ;
·               ЭХОКГ;
·               УЗДГ сосудов;
·               бронхоскопия;
·               колоноскопия;
·               спирография.

Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований[10]

Дифференциальная диагностика различных вариантов индолентных лимфом и других синдромосходных заболеваний проводится исключительно на основании данных специальных лабораторных исследований: цитологических, гистологических, иммуногистохимических, цитогенетических, молекулярно-генетических.

Спектр дифференциально-диагностического поиска при подозрении на индолентную лимфому:

Дифференциальная диагностика индолентных В-клеточных (СD19+/CD20+/CD79ɑ+/PAX5+) лимфом:

Препараты (действующие вещества), применяющиеся при лечении

Алюминия гидроксид (Aluminium hydroxide)

Губка гемостатическая

Азитромицин (Azithromycin)

Аллопуринол (Allopurinol)

Альбумин человека (Albumin human)

Амброксол (Ambroxol)

Амикацин (Amikacin)

Аминокапроновая кислота (Aminocaproic acid)

Аминокислоты для парентерального питания + Прочие препараты (Жировые эмульсии для парентерального питания + Декстроза + Минералы) (Aminoacids for parenteral nutrition+Other medicines (Fat emulsions + Dextrose + Multimineral))

Аминофиллин (Aminophylline)

Амиодарон (Amiodarone)

Амлодипин (Amlodipine)

Амоксициллин (Amoxicillin)

Амфотерицин B (Amphotericin B)

Анидулафунгин (Anidulafungin)

Антиингибиторный коагулянтный комплекс (Antiingibitorny coagulant complex)

Атенолол (Atenolol)

Атракурия бесилат (Atracurium besylate)

Атропин (Atropine)

Ацетилцистеин (Acetylcysteine)

Ацикловир (Acyclovir)

Бендамустин (Bendamustine)

Бупивакаин (Bupivacaine)

Валацикловир (Valacyclovir)

Валганцикловир (Valganciclovir)

Ванкомицин (Vancomycin)

Варфарин (Warfarin)

Винкристин (Vincristine)

Вода для инъекций (Water for Injection)

Вориконазол (Voriconazole)

Ганцикловир (Ganciclovir)

Гентамицин (Gentamicin)

Гепарин натрия (Heparin sodium)

Гидроксиэтилкрахмал (Hydroxyethyl starch)

Далтепарин (Dalteparin)

Дексаметазон (Dexamethasone)

Декстроза (Dextrose)

Диазепам (Diazepam)

Дифенгидрамин (Diphenhydramine)

Добутамин (Dobutamine)

Доксициклин (Doxycycline)

Доксорубицин (Doxorubicin)

Допамин (Dopamine)

Дротаверин (Drotaverinum)

Иделалисиб (Idelalisib)

Имипенем (Imipenem)

Иммуноглобулин человека нормальный (IgG+IgA+IgM) (Immunoglobulin human normal (IgG+IgA+IgM))

Иммуноглобулин человеческий нормальный (Human normal immunoglobulin)

Интерферон альфа (Interferon alfa)

Итраконазол (Itraconazole)

Калия хлорид (Potassium chloride)

Кальция глюконат (Calcium gluconate)

Кальция хлорид (Calcium chloride)

Каптоприл (Captopril)

Каспофунгин (Caspofungin)

Кетамин (Ketamine)

Кетопрофен (Ketoprofen)

Клавулановая кислота (Clavulanic acid)

Кладрибин (Cladribine)

Кларитромицин (Clarithromycin)

Клотримазол (Clotrimazole)

Колистиметат натрия (Colistimethate sodium)

Комплекс аминокислот для парентерального питания (Complex of amino acids for parenteral nutrition)

Лактулоза (Lactulose)

Левофлоксацин (Levofloxacin)

Леналидомид (Lenalidomide)

Лидокаин (Lidocaine)

Лизиноприл (Lisinopril)

Линезолид (Linezolid)

Магния сульфат (Magnesium sulfate)

Маннитол (Mannitol)

Меропенем (Meropenem)

Метилпреднизолон (Methylprednisolone)

Метилурацил (Диоксометилтетрагидропиримидин) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidine))

Метронидазол (Metronidazole)

Микафунгин (Micafungin)

Митоксантрон (Mitoxantrone)

Моксифлоксацин (Moxifloxacin)

Морфин (Morphine)

Надропарин кальция (Nadroparin calcium)

Натрия ацетат (Sodium acetate)

Натрия гидрокарбонат (Sodium hydrocarbonate)

Натрия хлорид (Sodium chloride)

Нафазолин (Naphazoline)

Ницерголин (Nicergoline)

Норэпинефрин (Norepinephrine)

Обинутузумаб (Obinutuzumab)

Омепразол (Omeprazole)

Ондансетрон (Ondansetron)

Офлоксацин (Ofloxacin)

Пентостатин (Pentostatin)

Пентостатин (Pentostatin)

Пипекурония бромид (Pipekuroniyu bromide)

Пиперациллин (Piperacillin)

Повидон - йод (Povidone - iodine)

Преднизолон (Prednisolone)

Преднизон (Prednisone)

Прокаин (Procaine)

Пропофол (Propofol)

Ритуксимаб (Rituximab)

Рокурония бромид (Rocuronium)

Сальбутамол (Salbutamol)

Смектит диоктаэдрический (Dioctahedral smectite)

Спиронолактон (Spironolactone)

Сульфаметоксазол (Sulphamethoxazole)

Тазобактам (Tazobactam)

Талидомид (Thalidomide)

Тигециклин (Tigecycline)

Тикарциллин (Ticarcillin)

Тинзапарин натрия (Tinzaparin sodium)

Тиопентал-натрий (Thiopental sodium)

Тобрамицин (Tobramycin)

Торасемид (Torasemide)

Трамадол (Tramadol)

Триметоприм (Trimethoprim)

Фамотидин (Famotidine)

Фамцикловир (Famciclovir)

Фенилэфрин (Phenylephrine)

Фенобарбитал (Phenobarbital)

Фентанил (Fentanyl)

Филграстим (Filgrastim)

Флударабин (Fludarabine)

Флуконазол (Fluconazole)

Фолиевая кислота (Folic acid)

Фондапаринукс натрия (Fondaparinux sodium)

Фуросемид (Furosemide)

Хлорамбуцил (Chlorambucil)

Хлорамфеникол (Chloramphenicol)

Хлоргексидин (Chlorhexidine)

Хлоропирамин (Chloropyramine)

Цефепим (Cefepime)

Цефоперазон (Cefoperazone)

Циклофосфамид (Cyclophosphamide)

Циластатин (Cilastatin)

Ципрофлоксацин (Ciprofloxacin)

Эноксапарин натрия (Enoxaparin sodium)

Эпинефрин (Epinephrine)

Эритромицин (Erythromycin)

Эртапенем (Ertapenem)

Группы препаратов согласно АТХ, применяющиеся при лечении

(A10A) Инсулины и их аналоги

ЛЕЧЕНИЕ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
Тактика лечения на амбулаторном уровне для первичных пациентов сводится к выявлению лимфопролиферативного заболевания и верификации диагноза (если позволяет соматический статус пациента). Для пациентов с установленным диагнозом амбулаторное лечение сводится к низкотоксичным курсам и химиотерапии и лучевой терапии.   

Немедикаментозное лечение:
Режим: общеохранительный.
Диета: нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УД В),[11]:

Медикаментозное лечение: На этапе дообследования, по индивидуальным показаниям возможно проведение симптоматической терапии.
После верификации: применение низкотоксичных курсов ХТ и лучевой терапии.

Перечень основных лекарственных средств на амбулаторном уровне:
Антинеопластические, иммуносупрессивные и антибактериальные лекарственные средства
·               азитромицин, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг, 500 мг; порошок для приготовления пероральной суспензии 30 мл, 15 мл
·               бендамустин 100 мг порошок д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/инф. фл
·               винкристин, * раствор для внутривенного введения 0,5 мг/мл
·               дексаметазон раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
·               доксициклин, таблетки 100 мг
·               доксорубицин 10мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий
·               интерферон альфа, раствор для инъекций 3 млн МЕ/мл, 6 млн МЕ/мл
·               кладрибин, раствор для инъекций10 мг/10 мл
·               ленолидамид, капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг
·               митоксантрон, концентрат для приготовления раствора 10 мг в 5 мл,  20 мг/10 мл,  25 мг/12,5 мл, 30 мг/15 мл
·                пентостатин*, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг
·               преднизолон 30мг, раствор для инъекций
·               преднизон*,  таблетки 1 мг, 2мг, 5 мг.
·               ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора 100 мг/10 мл, 500 мг/50мл
·               флударабин, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг
·               хлорамбуцил*, таблетки покрытые оболочкой, 2 мг. 
·               циклофосфамид 200мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения
·               эритромицин, таблетки покрытые оболочкой  100 мг, 250 мг
Лекарственные средства для эрадикации H.pylori:
·               амоксициллин, капсулы 250мг, 500 мг; таблетки 125 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг; порошок для приготовления раствора 125 мг, 250 мг, 500 мг.
·               кларитромицин, таблетки покрытые оболочкой 250 мг, 500 мг.
·               омепразол, капсулы 10 мг, 20 мг, 40 мг.

Перечень дополнительных лекарственных средств:
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
·               филграстим , раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;
·               трамадол  50мг, капсулы(после регистрации);
·               ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
·               омепразол, капсула 20 мг;
Антибактериальные средства:
·               амоксициллин/клавулановая кислота,      таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;
·               моксифлоксацин, таблетка,  400 мг;
·               офлоксацин, таблетка,  400 мг;
·               ципрофлоксацин, таблетка,  500 мг;
·               эритромицин, таблетка 250мг;
Противогрибковые лекарственные средства:
·               анидулафунгин, лиофилизированный порошок для приготовления  раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·               вориконазол, таблетка, 50 мг;
·               итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·               каспофунгин, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·               клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·               метронидазол, таблетка,  250 мг;
·               микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг,100 мг
·               флуконазол, капсула/таблетка  150 мг;
Противовирусные лекарственные средства:
·               ацикловир, таблетка, 400 мг;
·               валацикловир, таблетка, 500мг;
·               вальганцикловир, таблетка, 450мг;
·               вориконазол, таблетка, 50 мг;
·               ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
·               фамцикловир, таблетки, 500мг №14;
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе:
·               сульфаметоксазол/триметоприм, таблетка 480 мг;
Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
·               дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл; (для люмбальных пункций)
·               метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
·               преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл,таблетка, 5 мг
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса:
·          вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·          декстроза,     раствор для инфузий 5% 250мл;
·          натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% 500мл;
Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
·          аминокапроновая кислота, раствор для инфузий 5%, 100 мл;
·          гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл, 5 мл; (для промывания катетера)
·          надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·          эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл,8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл;
Другие лекарственные средства:
·               амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
·               амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·               атенолол, таблетка   25мг;
·               ацетилцистеин, порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·               ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;
·               гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·               дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·               дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·               дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
·               инсулин человеческий 100ЕД;
·               каптоприл, таблетка 50мг;
·               кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·               клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г;
·               лактулоза сироп 667г/л по 500 мл;
·               левофлоксацин, таблетка,  500 мг;
·               лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·               лизиноприл, таблетка  5мг;
·               метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·               метронидазол, гель стоматологический 20г;
·               нафазолин,капли в нос 0,1% 10мл;
·               омепразол, капсула 20 мг;
·               повидон – йод, раствор для наружного применения 1 л;
·               прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
·               сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
·               смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
·               спиронолактон, капсула 100 мг;
·               тобрамицин, капли глазные 0,3%  5мл
·               торасемид, таблетка 10мг;
·               фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч; (для лечения хронических болей у онкологических больных)
·               хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин   мазь для наружного применения   40г;
·               хлоргексидин, раствор  0,05% 100мл;
·               хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл;
 
Показания для консультации специалистов:
·               консультация онколога - при подозрении на лимфопролиферативные заболевания;
·               консультации других узких специалистов – по показаниям.
 
Профилактические мероприятия:
·               профилактика послеоперационных, цитотоксических, постлучевых осложнений – сопроводительная терапия (антибактериальная, антиэметогенная, колониестимулирующая, дезинтоксикационная, дегидратационная, гормонотерапия,  и т.д.).
 
Мониторинг состояния пациента:
·               оказание консультативной и диагностической помощи больным со ЗНО и с подозрением на них и, при необходимости, направление больного в онкологический диспансер;
·               лечение в соответствии со стандартами оказания медицинской помощи больным со ЗНО;
·               диспансерное наблюдение за больными со ЗНО и некоторыми формами предопухолевых заболеваний;
·               консультации и патронаж на дому больных со ЗНО (по показаниям);
·               контроль за своевременной госпитализацией больных для специального, паллиативного и симптоматического лечения, анализ причин отказов от госпитализации;
·               анализ и разбор диагностических ошибок с врачами амбулаторно-поликлинических учреждений;
·               методическая помощь врачам общей сети по организации профилактических осмотров, диспансеризации больных с предопухолевыми и хроническими заболеваниями, санитарно-просветительной работы среди населения;
·               заполняется учетная форма “Извещение о больном впервые в жизни установленным диагнозом злокачественного новообразования”. “Извещение” должно быть заполнено в день установления диагноза, выслано в онкологическое учреждение регионального уровня (областное, республиканское, краевое) по месту постоянного жительства больного в 3-дневный срок с момента заполнения.
 
Индикаторы эффективности лечения:
·               при впервые выявленном ЛПЗ – это своевременное направление пациента в специализированное учреждение.
·               для лимфом, получающих химиотерапевтическое лечение амбулаторно, индикаторы эффективности смотрите стационарный уровень..

ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ НА ЭТАПЕ СКОРОЙ НЕОТЛОЖНОЙ ПОМОЩИ

Диагностические мероприятия:сбор жалоб и анамнеза.

Медикаментозное лечение:симптоматическая терапия.

ЛЕЧЕНИЕ НА СТАЦИОНАРНОМ УРОВНЕ

Тактика лечения:
Лечебная тактика сформирована определяется распространенностью (стадией) заболевания, морфологическим вариантом/пролиферативной фракцией опухоли, возрастом и соматическим статусом пациента.

Немедикаментозное лечение:
·               Режим: общеохранительный.
·               Диета: Стол №15. Нейтропеническим пациентам не рекомендуется соблюдать определенную диету (УДВ).
При почечной недостаточности используется диета №7[13], [14], [15], [16], [17]. 

Медикаментозное лечение

Перечень основных лекарственных средств:
Антинеопластические и иммуносупрессивные лекарственные средства:
·               азитромицин, Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 250 мг, 500 мг; порошок для приготовления пероральной суспензии 30 мл, 15 мл;
·               бендамустин 100 мг порошок д/пригот. концентрата д/пригот. р-ра д/инф. фл;
·               винкристин, * раствор для внутривенного введения 0,5 мг/мл;
·               дексаметазон раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
·               доксициклин, таблетки 100 мг;
·               доксорубицин 10мг, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций и инфузий;
·               интерферон альфа, раствор для инъекций 3 млн МЕ/мл, 6 млн МЕ/мл;
·               кладрибин, раствор для инъекций10 мг/10 мл;
·               ленолидамид, капсулы 5 мг, 10 мг, 15 мг, 25 мг;
·               митоксантрон, Концентрат для приготовления раствора 10 мг в 5 мл,  20 мг/10 мл,  25 мг/12,5 мл, 30 мг/15 мл;
·                пентостатин*, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 10 мг;
·               преднизолон 30мг, раствор для инъекций;
·               преднизон* таблетки 1 мг, 2мг, 5 мг;
·               преднизон, * 1 мг, 2мг, 5 мг;
·               ритуксимаб, концентрат для приготовления раствора 100 мг/10 мл, 500 мг/50мл;
·               флударабин, лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 50 мг;
·               хлорамбуцил*, таблетки покрытые оболочкой, 2 мг; 
·               циклофосфамид 200мг, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения;
·               эритромицин, таблетки покрытые оболочкой  100 мг, 250 мг.

Лекарственные средства для эрадикации H.pylori:
·               амоксициллин, капсулы 250мг, 500 мг; таблетки 125 мг, 250 мг, 500 мг, 1000 мг; порошок для приготовления раствора 125 мг, 250 мг, 500 мг;
·               кларитромицин, таблетки покрытые оболочкой 250 мг, 500 мг;
·               омепразол, капсулы 10 мг, 20 мг, 40 мг;

Перечень дополнительных лекарственных средств:
Лекарственные средства, ослабляющие токсическое действие противоопухолевых препаратов:
·               омепразол,  порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
·               ондансетрон, раствор для инъекций 8 мг/4мл;
·               трамадол  100мг/2 мл, раствор для инъекций (после регистрации);
·               фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
·               филграстим , раствор для инъекций 0,3мг/мл,1 мл;

Антибактериальные средства:
·          азитромицин, таблетка/капсула, 500 мг; порошок лиофилизированный для приготовления раствора  для  внутривенных инфузий, 500 мг;
·          амикацин,      порошок для инъекций, 500 мг/2 мл или порошок для приготовления раствора для инъекций, 0,5 г;
·          амоксициллин/клавулановая кислота,        таблетка, покрытая пленочной оболочкой, 1000мг;порошок для приготовления раствора для внутривенного и внутримышечного введения 1000 мг+500 мг;
·          ванкомицин, порошок/лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1000 мг;
·          гентамицин, раствор для инъекций  80мг/2мл 2мл;
·          имипинем, циластатин     порошок для приготовления раствора для инфузий, 500 мг/500 мг;
·          левофлоксацин, раствор для инфузий 500 мг/100 мл;таблетка, 500 мг;
·          линезолид,раствор для инфузий 2 мг/мл;
·          меропенем, лиофилизат/порошок для приготовления раствора для инъекций 1,0 г;
·          моксифлоксацин, таблетка,  400 мг; раствор для инфузий 400 мг/250 мл
·          офлоксацин, таблетка,  400 мг; раствор для инфузий 200 мг/100 мл;
·          пиперациллин, тазобактам       порошок для приготовления раствора для инъекций 4,5г;
·          тигециклин*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций 50 мг/флакон;
·          тикарциллин/клавулановая кислота, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инфузий 3000 мг/200мг;
·          цефепим, порошок для приготовления раствора для инъекций 500 мг;1000 мг;
·          цефоперазон, сульбактам порошок для приготовления раствора для инъекций 2 г;
·          ципрофлоксацин, раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл;    таблетка,  500 мг;
·          эритромицин, таблетка 250мг;
·          эртапенем      лиофилизат, для приготовления раствора для внутривенных и внутримышечных инъекций 1 г;

Противогрибковые лекарственные средства:
·               амфотерицин В*, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекци, 50 мг/флакон;
·               анидулофунгин, лиофилизированный порошок для приготовления раствора для инъекций, 100 мг/флакон;
·               вориконазол,порошок для приготовления раствора для инфузий 200 мг/флакон; таблетка, 50 мг;
·               итраконазол, раствор для приема внутрь10мг/мл 150,0;
·               каспофунгин,лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 50 мг;
·               колистиметат натрия*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 1 млн ЕД/флакон;
·               метронидазол, таблетка,  250 мг; раствор для инфузий  0,5% 100мл;
·               микафунгин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 50 мг, 100 мг;
·               флуконазол, капсула/таблетка  150 мг; раствор для инфузий 200 мг/100 мл, 100 мл;

Противовирусные лекарственные средства:
·               ацикловир, крем для наружного применения, 5% - 5,0;таблетка,  400 мг;порошок для приготовления раствора для инфузий, 250 мг;
·               валацикловир, таблетка, 500мг;
·               вальганцикловир, таблетка, 450мг;
·               ганцикловир*, лиофилизат для приготовления раствора для инфузий 500мг;
·               фамцикловир, таблетки, 500мг №14;
 
Лекарственные средства, применяемые при пневмоцистозе
·               сульфаметоксазол/триметоприм,    концентрат для приготовления раствора для инфузий (80мг+16мг)/мл, 5 мл; таблетка 480 мг;
 
Дополнительные иммуносупрессивные лекарственные средства:
·               дексаметазон, раствор для инъекций 4мг/мл 1 мл;
·               метилпреднизолон, таблетка, 16 мг;
·               преднизолон, раствор для инъекций 30 мг/мл 1мл; таблетка, 5 мг;
 
Растворы, применяемые для коррекции нарушений водного, электролитного и кислотно-основного баланса, парентерального питания
·               альбумин, раствор для инфузий 10 % - 100 мл, 20 % - 100 мл;
·               вода для инъекций, раствор для инъекций 5мл;
·               декстроза, раствор для инфузий 5% - 250мл, 500 мл;
·               декстроза, раствор для инъекций 40% - 10 мл, 20 мл;
·               калия хлорид, раствор для внутривенного введения 40мг/мл, 10мл;
·               кальция глюконат, раствор для инъекций 10%, 5 мл;
·               кальция хлорид,раствор для инъекций 10% 5мл;
·               магния сульфат, раствор для инъекций 25% 5 мл;
·               маннитол, раствор для инъекций 15%-200,0;
·               натрия хлорид, раствор для инфузий 0,9% - 250мл, 500 мл;
·               натрия хлорид, калия хлорид, натрий уксуснокислый       раствор для инфузий во флаконе  200 мл, 400 мл;
·               натрия хлорид, калия хлорид, натрия ацетат раствор для инфузий  200мл, 400мл;
·               натрия хлорид, калия хлорид, натрия гидрокарбонат       раствор для инфузий 400мл;
·               L-аланин, L-аргинин, глицин, L-гистидин, L-изолейцин, L-лейцин, L-лизина гидрохлорид, L-метионин, L-фенилаланин, L-пролин, L-серин, L-треонин, L-триптофан, L-тирозин, L-валин, натрия ацетат тригидрат, натрия глицерофосфата пентигидрат, калия хлорид, магния хлорид гексагидрат, глюкоза, кальция хлорид дигидрат, оливкового и бобов соевых масел смесь эмульсия д/инф.: контейнеры трехкамерные 2 л;
·               гидроксиэтилкрахмал (пентакрахмал), раствор для инфузий 6 % 500 мл;
·               комплекс аминокислот, эмульсия для инфузий, содержащая смесь оливкового и соевого масел в соотношении 80:20, раствор аминокислот с электролитами, раствор декстрозы, с общей калорийностью 1800 ккал 1 500 мл трехсекционный контейнер;
·               нутрикомп* 500 мл в контейнерах.

Лекарственные средства, применяемые для проведения  интенсивной тепрапии (кардиотонические средства для лечения септического шока, миорелаксанты, вазопрессоры и средства для наркоза):
·               аминофиллин, раствор для инъекций 2,4%, 5 мл;
·               амиодарон, раствор для инъекций, 150 мг/3 мл;
·               атракурийбезилат, раствор для инъекций, 25мг/2,5мл;
·               атропин, раствор для инъекций, 1 мг/ мл;
·               диазепам, раствор для внутримышечного и внутривенного применения 5мг/мл 2мл;
·               добутамин*, раствор для инъекций 250 мг/50,0 мл;
·               допамин, раствор/концентрат для приготовления раствора  для инъекций 4% , 5 мл;
·               инсулин простой;
·               кетамин, раствор для инъекций 500 мг/10 мл;
·               морфин, раствор для инъекций 1% 1мл;
·               норэпинефрин*,раствор для инъекций 20мг/мл 4,0;
·               пипекурониябромид, порошок лиофилизированный для инъекций 4 мг;
·               пропофол,эмульсия для внутривенного введения 10 мг/мл - 20 мл, 50 мл;
·               рокурониябромид, раствор для внутривенного введения 10мг/мл, 5 мл;
·               тиопенталнатрий, порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 500мг;
·               фенилэфрин, раствоp для инъекций 1% 1мл;
·               человеческий нормальный иммуноглобулин, раствор для инфузий;
·               эпинефрин, раствор для инъекций 0,18 % 1 мл.

Лекарственные средства, влияющие на свертывающую систему крови:
·               аминокапроновая кислота, раствор 5%-100 мл;
·               антиингибиторныйкоагулянтный комплекс, лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора, 500 МЕ;
·               гепарин, раствор для инъекций 5000 МЕ/мл - 5 мл, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·               губка гемостатическая, размер 7*5*1;
·               губка гемостатическая рассасывающаяся, размер 8*3;
·               надропарин, раствор для инъекций в предварительно наполненных шприцах, 2850 МЕ анти-Ха/0,3 мл, 5700 МЕ анти-Ха/0,6 мл;
·               эноксапарин, раствор для инъекций в шприцах 4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, 8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл.

Другие лекарственные средства:
·               амброксол, раствор для инъекций, 15 мг/2 мл,раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл - 100мл;
·               амброксол, раствор для приема внутрь и ингаляций, 15мг/2мл, 100мл;
·               амлодипин, таблетка/капсула 5 мг;
·               атенолол, таблетка 25мг;
·               ацетилцистеин,порошок для приготовления раствора для приема внутрь, 3 г;
·               бупивакаин, раствор для инъекций 5 мг/мл, 4 мл;
·               гепарин, гель в тубе 100000ЕД 50г;
·               дексаметазон, капли глазные 0,1% 8 мл;
·               дифенгидрамин, раствор для инъекций 1% 1 мл;
·               дротаверин, раствор для инъекций 2%, 2 мл;
·               иммуноглобулин человека нормальный [IgG+IgA+IgM]раствор для внутривенного введения 50 мг/мл- 50 мл;
·               каптоприл,таблетка   50мг;
·               кетопрофен, раствор для инъекций 100 мг/2мл;
·               клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г,раствор для наружного применения 1% 15мл;
·               клотримазол, крем для наружного применения 1% 30г;
·               клотримазол, раствор для наружного применения 1% 15мл;
·               лактулоза, сироп 667г/л по 500 мл;
·               левомицетин, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин         мазь для наружного применения 40г;
·               лидокаин, раствор для инъекций, 2% по 2 мл;
·               лизиноприл, таблетка 5мг;
·               метилурацил, мазь для местного применения в тубе 10% 25г;
·               метронидазол, гель стоматологический 20г;
·               нафазолин, капли в нос 0,1% 10мл;
·               ницерголин, лиофилизат для приготовления раствора инъекций 4 мг;
·               омепразол, капсула 20 мг,порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
·               омепразол,  порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 40 мг;
·               повидон– йод, раствор для наружного применения 1 л;
·               прокаин, раствор для инъекций 0,5% по 10 мл;
·               сальбутамол, раствор для небулайзера 5мг/мл-20мл;
·               смектит диоктаэдрический, порошок для приготовления суспензии для приема внутрь 3,0 г;
·               спиронолактон, капсула 100 мг;
·               тобрамицин, капли глазные 0,3%  5мл;
·               торасемид,таблетка 10мг;
·               трамадол, раствор для инъекций 100 мг/2мл,раствор для приема внутрь (капли)  100 мг/1 мл 10 мл(после регистрации);
·               трамадол, таблетки 50 мг(после регистрации);
·               фамотидин, порошок лиофилизированный для приготовления раствора для инъекций 20 мг;
·               фенобарбитал, таблетка 100мг;
·               фентанил, система терапевтическая трансдермальная 75 мкг/ч (для лечения хронических болей у онкологических больных) ;
·               фолиевая кислота, таблетка, 5 мг;
·               фуросемид, раствор для инъекций 1% 2 мл;
·               хлорамфеникол, сульфадиметоксин, метилурацил, тримекаин   мазь для наружного применения   40г;
·               хлоргексидин, раствор  0,05% 100мл;
·               хлоропирамин, раствор для инъекций 20 мг/мл 1мл.

Фолликулярная лимфома[11], [18]:
Сам по себе диагноз ФЛ не является прямым показанием к началу лечения. Учитывая данные рандомизированных исследований, где «бессимптомные» пациенты получавшие ХТ и не имели преимуществ по сравнению с «симптомными» пациентами.  При принятии решения о проведении ХТ рекомендуется использовать критерии (показания) начала лечения французской группы по изучению ФЛ(GELF)[19].
 
Критерии (показания) начала лечения французской группы по изучению ФЛ– GELF:

Схема 1. Алгоритм первой линии терапии ФЛ gradeI-


*Исследование комбинаций леналидомида с ритуксимабом в первой линии терапии индолентных лимфом RELEVANCE ожидается в 2024 году. Учитывая предварительные данные данная комбинация может назначаться при отсутствии других альтернатив[21].
 
Лимфома маргинальной зоны:


Лечение  MALT-лимфомы желудка(УД B-C)[6]:
Выбор тактики лечения MALT-лимфомы зависит от стадии заболевания и наличия H.pylori.

StageI-II

Ограниченные стадии экстранодальных MALT-лимфом включает в себя пациентов, с вовлечением одного экстралимфатического участка (IE) или лимфатического узла с  распространением процесса на прилежащие органы и ткани ( IIE ).

При выявлении инфицированности H. pylori пациентам1Е1 стадии рекомендуется эрадикационная антихеликобактерная антибиотикотерапия (в соответствии с рекомендациями консенсуса Маастрихт-IV/Флоренция 2010 г.) с эндоскопическим подтверждением эрадикацииH. pylori через 3 месяца или раньше, если симптомы лимфомы сохраняются на фоне антибиотикотерапии.При выявлении транслокации t(11;18) после антихеликобактерной терапии (вне зависимости от ее эффективности) необходимо назначение монотерапии ритуксимабом илилучевой терапии.

При доказанной морфологически регрессии лимфомы и эрадикации H. pylori через 3 месяца рекомендуется динамическое наблюдение. При сохранении H. pylori показанаантихеликобактерная терапия второй линии до полной эрадикации инфекции. При отсутствии регрессии лимфомы, наряду с антихеликобактерной антибиотикотерапией, показана лучевая терапия. При эрадикации возбудителя, но наличии лимфомы без клинических симптомов рекомендуется выжидательная тактика с регулярным эндоскопическим мониторингом (каждые 3 месяца); возможно дополнительное наблюдение для решения вопроса о лучевой терапии или химиотерапии с ритуксимабом через 3 месяца.
Персистенция или прогрессирование лимфомы через 3-6 месяцев после лучевой терапииявляется основанием для химиотерапии по схемам для фолликулярной лимфомы 1-2цитологического типа (R- лейкеран, R-CVP, RB, кладрибин, и т.д.) (УДB).
Аналогичная тактика показана пациентам с 1Е2, 2Е стадиями при наличии H. pylori.Однако, в связи с меньшей эффективностью антибиотиков в данной группе пациентоврекомендуется более раннее начало лучевой терапии.
Если H. pylori не обнаружен и антитела к нему негативны, пациентам с  ранними стадиями  MALT-лимфомы желудка показана лучевая терапия (программа такая же, как при неэффективности антибиотикотерапии) [III, B]. Больным с транслокацией t(11;18) показано увеличение дозы лучевой терапии. В таких ситуациях после подведения СОД 30Грцелесообразно сделать 2-3 недельный перерыв с повторной оценкой степени регрессииопухоли, при наличии остаточной опухоли – дополнительное локальное облучение (10-14 Гр).
При наличии противопоказаний к лучевой терапии рекомендуется монотерапияритуксимабом (УДC).
Через 3-6 месяцев после завершения лучевой терапии необходимо проведениерестадирования с эндоскопическим исследованием и биопсией зон поражения. При ПР рекомендуется обследование каждые 3-6 мес. и затем ежегодно. Персистенция или прогрессирование лимфомы через 3-6 месяцев после лучевой терапии является основанием для химиотерапии по схемам для фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа.
Хирургическое вмешательство как правило необходимо в  диагностических целях, но может быть использовано на областях не поддающихся лучевой терапии.  Назначение адьювантной химиотерапии и лечения антибиотиками не продемонстрировало улучшение безпрогрессивной  и общей выживаемости для пациентов из этой группы.

StageIII-IV
Показаниями к началу лечения больных распространенными стадиями MALT-лимфомы желудка являются болевой синдром, нарушение функции органа, кровотечение, массивное поражение. При отсутствии показаний возможно динамическое наблюдение. При наличии показаний рекомендовано проведение иммунохимиотерапии (режимы, рекомендованные для ФЛ 1-2 цитологического типа) или локальная лучевая терапия только на пораженную опухолью часть органа, РОД 2 Гр., СОД 20-40 Гр., в зависимости от переносимости лечения пациентом.
В случае рецидива лечение может включать применение ритуксимаба в монотерапииили в комбинации с цитостатиками (схемы для ФЛ 1-2 цитологического типа) и лучевую терапию, если она не проводилась в первой линии.

Схема 2. Алгоритм инициальной терапии MALТ-лимфомы с поражением ЖКТ[11]:



Схема 3. Алгоритм проведения рестадирования MALТ-лимфомы с поражением ЖКТ спустя 3 месяца после окончания терапии[11]:


Схема 4. Алгоритм проведения рестадирования MALТ-лимфомы с поражением ЖКТ через  3-6 месяцев  после окончания терапии [11]:



Лечение больных MALT лимфомой других локализаций[6]:
Установление диагноза MALT-лимфомы других локализаций не является показанием к немедленному началу лечения. Показаниями к лечению являются нарушение функции органа, болевой синдром, массивное опухолевое поражение.
При отсутствии показаний рассматривается вопрос о динамическом наблюдении при возможности его полноценного осуществления.
Терапией выбора при ранних стадиях MALT-лимфом других локализаций является лучевая терапия на вовлеченные области. В большинстве случаев достаточной лечебной дозой считается 30-36 Гр (УДC).
При наличии противопоказаний к лучевой терапии рекомендуется монотерапияритуксимабом (УДC).
В отдельных случаях при выявлении солитарного опухолевого очага в таких органах как легкие, молочная железа, щитовидная железа, толстая кишка у полностью обследованных больных может быть использован хирургический подход. Обнаружение клеток лимфомы по краю разреза диктует необходимость проведения локорегионарной лучевой терапии.
При проведении лучевой терапии MALT-лимфомы орбиты следует экранироватьпередние отделы глаза для снижения лучевой нагрузки на хрусталик, но без ущерба для подведения адекватной дозы к опухоли. В случае развития помутнения хрусталика (лучевая катаракта по данным разных исследований развивается в сроки 24-150 мес.) возможна замена его искусственным. Лучевые повреждения – сухость роговицы, кератит, макулярная дегенерация возникают не так часто (8-12%) и достаточно успешно лечатся с помощью препаратов, стимулирующих процессы регенерации и репарации тканей глаза, улучшающихметаболизм, укрепляющих сосуды глаза (тауфон, эмоксипин, солкосерил).
При выявлении распространенных стадий заболевания (экстранодальное поражение и множественное нодальное распространение) проводится лечение в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа (УДC).
После завершения терапии в случае ее эффективности показано динамическоенаблюдение каждые 3-6 месяцев, далее ежегодно в течение 5 лет. При локальном рецидиве рекомендуется лучевая терапия или иммунохимиотерапия аналогичная таковой для распространенных форм ФЛ, при системном рецидиве проводится иммунохимиотерапия как для лечения распространенных форм ФЛ.
Если при любой стадии иммуногистохимически выделяется в лимфоме крупноклеточный компонент, то лечение проводится в соответствии с рекомендациями для диффузной В-крупноклеточной лимфомы.

Схема 5. Алгоритм ведения экстранодальных лимфом маргинальной зоны [11]:



Лечение нодальных лимфом маргинальной зоны (УДD).[6]:
Больные нодальными лимфомами маргинальной зоны должны получать лечение, аналогичное рекомендованному для фолликулярной лимфомы I-II цитологического типа.

Лечение лимфом маргинальной зоны селезенки (УД D).[6]:
Показаниями к началу лечения больных ЛМЗ селезенки являются спленомегалия или прогрессирующая цитопения. Больным без этих симптомов может быть рекомендовано динамическое наблюдение. Выбор тактики лечения при наличии показаний осуществляется на основании диагностики вируса гепатита С.
При наличии показаний к лечению, выявлении вируса гепатита С рекомендуется
проведение терапии вирусного гепатита (необходима консультация специалиста (УД C).
При негативных результатах обследования на гепатит С или противопоказаниях кпротивовирусному лечению больным со спленомегалией показано проведение монотерапии ритуксимабом, полихимиотерапии с ритуксимабом или выполнение спленэктомии.
При прогрессировании назначается иммунохимиотерапия в соответствии с рекомендациями для распространенных стадий фолликулярной лимфомы 1-2 цитологического типа.
  
Схема 6 Алгоритм ведения лимфом маргинальной зоны селезенки[11]:


Волосатоклеточный лейкоз[9]:
Показания к началу терапии определяются индивидуально. При неглубокой цитопении иотсутствии симптомов заболевания допускается выжидательная тактика, при условиивозможности регулярного контроля за пациентом.
Основными показаниями к проведению терапии является наличие хотя бы одного из следующих признаков:
·     нейтрофилы <1x10⁹/л и/или;
·     тромбоциты <100x10⁹/л и/или;
·     гемоглобин <110 г/л.

Схема 7. Алгоритм ведения ВКЛ:



Рекомендации по введению антинеопластических препаратов [6] [10]

Ритуксимаб (УД С)[49][50][51][57]:
В процедурной, где проводится введение ритуксимаба, должно быть все необходимое для проведения реанимационных мероприятий на случай анафилактической реакции.
За 30—60 минут до начала введения ритуксимаба проводят премедикацию. Пациенту вводят антигистаминный препарат, гормональный препарат и парацетамол.
Введение ритуксимаба начинают со скоростью 50 мл в час. Такую скорость выдерживают в течение часа. В это время за больным необходимо внимательно следить. При первом введении ритуксимаба рекомендуется каждые 15—20 минут измерять артериальное давление и пульс, каждый час — температуру. Далее эти показатели оценивают один раз в час. Если реакций на ритуксимаб нет, скорость введения каждый час повышают на 50 мл/ч, максимальная скорость — 400 мл/ч.
Если первое введение ритуксимаба прошло без реакций, на после дующих циклах можно начинать со скорости 100 мл/ч и увеличивать ее на 100 мл/ч, но не более 400 мл/ч. Если наблюдается умеренная реакция (например, повышение температуры < 38°С), введение временно приостанавливают или снижают скорость на 50 мл/ч.
При появлении:
·               осиплости голоса и заложенности носа;
·               бронхоспазма;
·               аллергическая реакция (сыпь на коже);
·               лихорадка с потрясающим ознобом;
·               снижение артериального давления;
необходимо остановить инфузию и повторить премедикацию.
По показаниям вводят:
·               преднизолон, 100—200 мг, или дексаметазон, 4—8 мг, внутривенно в 100 мл физиологического раствора;
·               бронходилататоры;
·               наркотические анальгетики.
При успешном купировании перечисленных осложнений введение ритуксимаба возобновляют на следующий день.

Интерферон-альфа(УД С) [52][53]:
Всем препаратам ИФα свойственна пирогенная реакция (гриппоподобный синдром), степень выраженности которой индивидуальна и варьирует от бессимптомного субфебрилитета до гектической лихорадки с ознобом, болями в суставах и мышцах. Чаще встречается умеренная пирогенная реакция, выраженность которой в течение 2 недель постепенно снижается до минимума по мере «привыкания». Для профилактики данного осложнения терапию ИФα проводят с премедикацией парацетамолом, 500 мг внутрь, или индометацином, 25 мг внутрь, за 30 мин до введения препарата, и начинают лечение с дозы ИФα 1—1,5 млн МЕ, постепенно за 1—2 недели повышая ее до «рабочей» дозы 3 млн МЕ.
Крайне редко при применении ИФα развиваются иммунокомплексный васкулит, индуративный миозит, требующие отмены препарата и проведения терапии глюкокортикоидами и плазмаферезом.
При повышении на фоне лечения ИФα активности аминотрансфераз требуются исключение гепатитов В и С, контроль активности аминотрансфераз в динамике с временной отменой ИФα при превышении АЛТ и АСТ верхней границы нормы более чем в 5 раз и проведением гепатотропной и дезинтоксикационной терапии.

Кладрибин(УД B) [46], [47], [48], [56]:
 Препарат не токсичен (в применяемых при ВКЛ дозах не обладает кардио-, гепато-, нефро- и нейротоксичностью), не вызывает тошноту и рвоту. Редкое осложнение (2%) — неинфекционная гипертермия после введения, которая чаще наблюдается при синдроме лизиса опухоли.

Талидомид(УДD)[20]:
Имеются только единичные исследования по использованию талидомида при индолентных лимфомах. Талидомид в высоких дозах (400-800 мг/сут) при рефрактерных/рецидивирующих индолентных лимфомах при низкой эффективности имеет высокий риск развития миелотоксического агранулоцитоза и  тромбоэмболических осложнений.

Пентостатин(Уровень доказательности C)[54], [55]:
Пентостатин необратимо ингибирует аденозиндезаминазу и вызывает избыточное накопление аденозина и 2'-дезоксиаденозина в клетках, особенно в лимфоцитах. Препарат прежде всего угнетает клеточный иммунитет. При терапии пентостатином наблюдается достижение >90% ремиссий, и до 75% полных гематологических ремиссий.
Пентостатин вводится внутривенно в дозе 4 мг/м2 1 раз в 2-3 недели (4—8 введений). При этом необходимо контролировать функцию печени, почек, ЦНС и гемограмму в связи с большей  токсичностью препарата по сравнению с кладрибином.
Повторная терапия пентостатином возможна после длительной ремиссии (более 3 лет). Также пентостатин является препаратом выбора при плохом ответе на клабрибин.


Лучевая терапия (УД С) [6], [11]:
Рекомендуемая суммарная доза облучения:
·               фолликулярная лимфома: 24-30 Гр
·               лимфома маргинальной зоны:
-    с поражением ЖКТ – 30Гр
-    другие экстранодальные поражения - 24-30 Гр
-    нодальная лимфома маргинальной зоны - 24-30 Гр
Клинические и технические требования к проведению ЛТ см. Приложение 6.


Трансплантация [11]:

Аутологичная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
При волоскатоклеточном лейкозе и лимфомах маргинальной зоны высокодозная химиотерапия с аутологичной трнасплантацией не рассматривается.
Длительная выживаемость при фолликулярной лимфоме, не достигается стандартными режимами химиотерапии. Этот факт привел к исследованию влияния высокодозной химиотерапии с последующий аутоТКМ у пациентов с химиочувствительными рецидивами. В качестве первой линии терапии при фолликулярной лимфоме аутоТКМ не рекомендовано. Согласно данным рандомизированных исследований и мета-анализу (Аль Khabori др. общая выживаемость при использовании аутоГСК в качестве инициальной терапии не влияет на общую выживаемость, хотя имеет место незначительное увеличение безрецидивной выживаемости).

Аллогенная трансплантации гемопоэтических стволовых клеток:
В настоящее время аллогенная трансплантация костного мозга при индолентных лимфомах рассматривается в рамках клинических исследований в качестве «терапии спасения».

Тактика ведения индолентных лимфом при беременности (УД С) [21], [22]:
Тактика ведения беременности у женщин с активным течением лимфомы зависит от трёх слагающих: агрессивности лимфомы, времени возникновения беременности (I, II, III триместр) и желания женщины сохранить ребенка. При любых формах, степени агрессивности и стадиях лимфомы возможно три варианта тактики ведения: прерывание беременности, выжидательная тактика или начало противоопухолевой терапии.

Основные принципы:
·               сочетание беременности с лимфомой в ремиссии не служит показанием к прерыванию беременности;
·               в период беременности стадирование лимфом проводится только на основании данных клинических исследований, УЗИ, КТ с использованием защитных щитков и биопсии костного мозга. Биопсия в обязательном порядке рекомендуется в случае цитопении или наличии системных проявлений.

Вовлечение лимфоузлов брюшной полости также может быть оценено с помощью ЯМРТ без контрастирования. ПЭТ/КТ не является безопасным в период беременности и не рекомендуется.
·               при выявлении лимфомы во II или III триместрах возможно, если это необходимо,проведение ПХТ во время беременности. Желательно, если это возможно, избегать схемПХТ, содержащих алкилирующие препараты. При проведении ПХТ необходимоназначение низкомолекулярного гепарина с целью профилактики венозных тромбоэмболических осложнений;
·               во всех случаях возможность сохранения беременности при активном течении ЛХ и НХЛ, сроки начала лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременностирешает только онколог или гематолог[1]. В такой ситуации всегда необходимо стремитьсяорганизовать родоразрешение в перинатальных центрах или роддомах с наличиемдетской реанимации;
·               время родоразрешения должно быть определено совместно акушерами и онкологами. Когда это необходимо, плод должен быть извлечён в срок наибольшей безопасности для его здоровья (после 33-34 нед. беременности) и здоровья матери. В связи с возможной миелосупрессией как у матери, так и плода полихимиотерапия должна быть отменена за 3 недели до предполагаемого срока родоразрешения. Наиболее благоприятным и безопасным методом родоразрешения на фоне проведения ПХТ являются роды через естественные родовые пути. Оперативное родоразрешение должно проводиться по акушерским показаниям.
·               при индолентных лимфомах даже при наличии показаний к началу лечения терапия может быть отложена до начала второго или третьего триместра или даже до родов при неагрессивном клиническом течении.
Монотерапия ритуксимабом может проводится в течение первого триместра, если предполагаемая польза превышает возможный риск[14].

Данных по безопасности бендамустина во время беременности недостаточно. Может быть назначен только в случае отсутствия альтернативы.

Сопроводительная терапия:

Показания для плановой госпитализации:
·               проведение курсов химиотерапии;
·               проведение биопсии лимфатического узла
·               спленэктомия
·               мобилизация гемопоэтических стволовых клеток;
·               аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток

Показания для экстренной госпитализации:
·               Соматически тяжелый пациент (ECOG≥3).

1. ( Индолентные_лимфомы_у_взрослых.pdf )

читать/скачать файл

Отправить

Если вы не являетесь медицинским специалистом:

• Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
• Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
• Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
• Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
• Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.