Соматотропная недостаточность у детей

Версия: Клинические протоколы МЗ РК - 2017

Гипопитуитаризм (E23.0), Низкорослость [карликовость], не классифицированная в других рубриках (E34.3)
Педиатрия, Эндокринология детская

Общая информация

Краткое описание


Одобрен
Объединенной комиссией по качеству медицинских услуг
Министерства здравоохранения Республики Казахстан
от «18» августа 2017 года
Протокол № 26

Соматотропная недостаточность – наиболее видимым клиническим проявлением соматотропной недостаточности является низкорослость. Низкорослость – это снижение роста <−2 SDS по сравнению с референтной популяцией данного возраста, пола и стадии пубертата [1-3]. Показатель стандартного отклонения для роста (SDS) равен разнице между измеренным ростом и средним ростом в популяции соответствующего пола и возраста. 

ВВОДНАЯ ЧАСТЬ

Код(ы) МКБ-10:

МКБ-10
Код Название
Е 34.3 Низкорослость (карликовость), неклассифицированная в других рубриках
Е 23.0 Гипопитуитаризм
 
Дата разработки/пересмотра протокола: 2017 год.
 
Сокращения, используемые в протоколе:

АКТГ адренокортикотропный гормон
в/ч внутричерепная
ЗВУР задержка внутриутробного развития
ЛГ лютеинизирующий гормон
свТ4 свободный Т4
ФСГ фолликулостимулирующий гормон
ИН идиопатическая низкорослость
ИФР-1 инсулиноподобный фактор роста
МРТ магнитно-резонансная томография
СТГ соматотропный гормон
ГР гормон роста
рГР рекомбинантный гормон роста
ТТГ тиреотропный гормон
ИРИ иммунореактивный инсулин
HbA1c гликированный гемоглобин
SD стандартное отклонение
SDS коэффициент стандартного отклонения
SHOX short stature homeо-box ген
ALS кислотнолабильная субъединица
 
Пользователи протокола: эндокринологи, педиатры, ВОП.
 
Категория пациентов: дети.
 
Шкала уровня доказательности:

А Высококачественный мета-анализ, систематический обзор РКИ или крупное РКИ с очень низкой вероятностью (++) систематической ошибки результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
В Высококачественный (++) систематический обзор когортных или исследований случай-контроль или Высококачественное (++) когортное или исследований случай-контроль с очень низким риском систематической ошибки или РКИ с невысоким (+) риском систематической ошибки, результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию.
С Когортное или исследование случай-контроль или контролируемое исследование без рандомизации с невысоким риском систематической ошибки (+).
Результаты которых могут быть распространены на соответствующую популяцию или РКИ с очень низким или невысоким риском систематической ошибки (++ или +), результаты которых не могут быть непосредственно распространены на соответствующую популяцию.
D Описание серии случаев или неконтролируемое исследование или мнение экспертов.
GPP Наилучшая клиническая практика.

Классификация


Классификация низкорослости

[4]:
·               А. Первичные нарушения роста;
·               Б. Вторичные нарушения роста;
·               С. Идиопатический низкий рост.
 
А. Первичные нарушения роста:
Первичные нарушения роста вызваны генетическими дефектами или нарушением физиологии пренатального периода, приводящими к дефектам костной ткани и/или опорных тканей.
А1 Определенные клинические синдромы
·               синдром Шерешевского-Тернера;
·               синдром Корнелиа де Ланге;
·               синдром Ди Джорджи;
·               синдром Дауна;
·               синдром Нунан;
·               синдром Прадера-Вилли;
·               болезнь фон Реклингхаузена (нейрофиброматоз 1 типа);
·               синдром Сильвера-Рассела.
 
А2 Ребенок маленький для гестационного возраста с отсутствием наверстывания роста (ЗВУР):
·               дефицит ИФР-1, резистентность к ИФР;
·               вследствие известных причин, например, пренатальная инфекция, употребление матерью наркотиков, алкоголя, курение;
·               идиопатический.

A3 Скелетные дисплазии:
·               ахондроплазия;
·               гипохондроплазия;
·               SHOX Синдром (Лери-Вейл и другие дефекты в гене SHOX);
·               несовершенный остеогенез I-VI;
·               мукополисахаридоз (тип IH, IS, II-VII);
·               муколипидоз (II и III типа).
 
A4 дисплазии с дефектомминерализации.
 
B. Вторичные нарушения роста
Вторичные нарушения роста – это нарушения, причинами которых не являются собственно дефекты костной и/или опорных тканей. Например, хронические соматические заболевания или отсутствие 1 или более рост-стимулирующих гормонов могут быть причиной вторичного отставания в росте. У таких детей часто отмечается отставание созревания костной ткани.
Характеристики вторичных нарушений роста: изначально темпы роста соответствуют SDS конечного целевого роста, с последующим замедлением роста.
 
В1 Недостаточное потребление питательных веществ (недоедание).

B2 Нарушения в системахорганов:
·               кардиологические заболевания;
·               легочных заболеваний, например, муковисцидоз;
·               нарушение функции печени;
·               заболевания кишечника, например, Болезнь Крона, синдром мальабсорбции, синдромукороченнойтонкойкишки;
·               заболевания почек, например, синдром Фанкони, почечный ацидоз;
·               хроническая анемия.

В3 Соматотропная недостаточность – дефицит гормона роста (вторичный дефицит ИФР-1).

ВРОЖДЕННЫЕ ФОРМЫ ДЕФИЦИТА ГР
I.             Наследственный дефицит ГР
1. Изолированная недостаточность ГР:
·               дефект гена ГР;
·               дефект гена рецептора ГР.
2. Множественная недостаточность гормонов аденогипофиза (пангипопитуитаризм):
·               дефект гена Pit-1;
·               дефект гена Prop-1;
·               другие формы(HESX1, POU1F1, Lhx3, LHX4).

II.Врожденные пороки развития ЦНС
·               синдром пустого турецкого седла;
·               дисплазия гипофиза;
·               арахноидальная киста;
·               врожденная гидроцефалия;
·               септооптическая дисплазия (синдром Де Морсье).

III. Cочетание с другиминаследственнымизаболеваниями:
·               панцитопения Фанкони, синдром Ригера, пренатальными инфекциями (краснуха).

IV. Периферическаянечувствительность к ГР:
·               синдром Ларона (дефект гена рецептора ГР);
·               дефект гена ИРФ-1;
·               карликовость пигмеев;
·               биологически неактивный ГР.
 
ПРИОБРЕТЕННЫЕ  ФОРМЫ  ДЕФИЦИТА  ГР
I. Опухоли гипоталамо-гипофизарной области:
·               краниофарингиома;
·               герминома;
·               аденома гипофиза;
·               гамартома.
 
II. Опухоли головного мозга вне гипоталамо-гипофизарной области:
·               астроцитома;
·               эпендимома;
·               глиома;
·               медуллобластома;
·               назофарингеальные опухоли.
 
III. Результат терапии внечерепных опухолей:
·               лейкоз;
·               лимфома;
·               солидные опухоли.
 
IV. Другие причины
·               травма черепа;
·               нейроинфекция;
·               гидроцефалия;
·               гранулематоз;
·               гистиоцитоз;
·               сосудистые аномалии.

B4  Другие нарушения оси гормон роста - ИФР (первичная дефицита ИФР-1 и резистентность):
·               биологически – неактивный гормон роста;
·               аномалии рецепторов гормона роста (синдром нечувствительности к гормону роста - синдром Ларона);
·               аномалии передачи сигнала от ГР, например, STAT5B;
·               дефекты ALS (кислотолабильная субъединица);
·               дефицит ИПФ-1;
·               резистентность ИФР (IИФР1R дефекты, пострецепторные дефекты).

B5 Другие эндокринные нарушения:
·               синдром Кушинга;
·               гипотиреоз;
·               Leprechaunism (Синдром Donohue);
·               сахарный диабет (плохо контролируемый);
·               низкий конечный рост, вызванный ускоренным созреванием костей, например ППР, гипертиреозе, ВДКН, экзогенными эстрогенами или андрогенами.

B6 Нарушения обмена веществ:
·               нарушения метаболизма кальция и фосфора;
·               нарушения углеводного обмена;
·               нарушения липидного обмена;
·               нарушения белкового обмена.

В7 Психосоциальные причины:
·               эмоциональная депривация;
·               нервная анорексия;
·               депрессия.

B8 Ятрогенные причины:
·               терапия системными глюкокортикоидами;
·               местная глюкокортикоидная терапия (ингаляции, кишечные и др.);
·               другие лекарства;
·               лечение новообразований в детском возрасте;
·               облучение всего тела;
·               химиотерапия.

С. Идиопатическая низкорослость
Термин «идиопатическая низкорослость» используется для обозначения  низкого роста, который не может быть отнесен к известным причинам.

Критерии идиопатической низкорослости
·               нормальные длина и вес при рождении;
·               отсутствие диспропорционального телосложения;
·               отсутствие хронических системных заболеваний (со стороны сердца, почек и др.);
·               отсутствие психоэмоциональных (стрессорных) факторов;
·               отсутствие алиментарных факторов;
·               отсутствиедругихэндокринопатий.

Идиопатическая низкорослость может быть подразделенана:
а) Семейная низкорослость:
·               с задержкой пубертата;
·               без задержки пубертата.
б) Несемейная низкорослость
·               с задержкой пубертата (конституциональная задержка роста и пубертата);
·               без задержки пубертата.
 
NB! Дети с соматотропной недостаточностью, составляют ЛИШЬ около 8-9% от общего количества низкорослых детей. В настоящее время именно дети с дефицитом гормона роста на фоне заместительной гормональной терапии рекомбинантным соматотропином прекрасно растут и при длительной терапии могут достичь вполне удовлетворительных параметров физического развития взрослого человека.

Диагностика


МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ

Жалобы: жалобы родителей и/или ребенка на отставание в росте.

Анамнез:
·                уточнитьростдругихчленов семьи – родителей, братьев и сестер ребенка;
·                темпыростародителей в детстве;
·                длина и массатела ребенка при рождении;
·                возраст, в котором впервые замечено снижение темпов роста ребенка.
 
Физикальное обследование:
·                антропометрия (ауксология) с расчетом трех показателей:
-               SDSростадлявозраста;
-               SDSростадляSDSцелевогороста;
-               SDSскоростироста.
 
Расчет целевого роста:
Мальчики: (рост отца + рост матери + 13 см)/2 ± 7 см;
Девочки: (рост отца + рост матери - 13 см)/2 ± 7 см.

Для СТГ-недостаточности характерны:
·                скорость роста не превышает 2 см/год;
·                пропорциональное отставание длины тела ребенка от средних показателей более чем на 2 SDS;
·                «кукольное лицо»;
·                склонность к гипогликемиям;
·                центральное ожирение (отложение жировой клетчатки в области живота и лице).

Лабораторные исследования [5-7].
·                снижение уровня ИРФ-1 в крови при СТГ-недостаточности;
·                при СТГ-недостаточности проведение стимуляционных тестов с инсулином и клофелином выявляет недостаточный выброс СТГ (пик СТГ менее 7-10 нг/мл);
·                дефекты генов Prop-1, Pit-1, LHX3, LHX4, HESX1 указывают на генетическую обусловленность СТГ-недостаточности;
·                антитела к дезаминированным пептидам глиадина (DGP-пептидам), антитела к эндомизию (АЭА), антитела к тканевой трансглутаминазе для исключения целиакии.
·                уровень СТГ следует всегда измерять у новорожденных с гипогликемиями при отсутствии у них других метаболических нарушений. Уровень СТГ менее 20 мкг/л в разовом образце крови свидетельствует о наличии СТГ-дефицита у новрожденного.
 
Таблица – 1. Стимуляционные тесты для диагностики соматотропной недостаточности.

Фармакологический
препарат
Доза, метод
ведения
Точки забора проб крови Пик
выброса
Побочные
Эффекты
Инсулин 0.1 Ед/кг в/в -30, 0, 15, 30, 45, 60, 90, 120 30-60 мин. Гипогликемия
Клонидин 0.15 мг/м2внутрь (peros) -30, 0, 15, 30,  60, 90, 120, 150 90-120 мин. Артериальная гипотензия, сонливость
Аргинин 0,5 г/кг, не более 30 мг, в/в -30, 0, 15, 30,  45, 60, 90, 120 30-60 мин. Покраснение лица, легкая гипергликемия
Глюкагон 100  кг/м2, неболее
1 мг, в/м
0,  60, 90, 120, 150, 180 120-180 мин. Тошнота, рвота, поздняя гипогликемия
Сомато-либерин 1 мкг/кг, в/в -30, 0, 15, 30,  45, 60, 90, 120 30-60 мин.
 
Инструментальные исследования [5-7]:
·               отставание костного возраста на 2 и более лет при рентгенографии левой кисти с захватом лучезапястного сустава указывает на эндокринный генез низкорослости;
·               изменения в области гипоталамуса и гипофиза при МРТ с контрастным усилением свидетельствуют об органической природе дефицита СТГ;
·               отсутствие яичников и гипо-, аплазия матки и труб по данным УЗИ органов малого таза у девочек подтверждает наличие синдрома Шерешевского-Тернера;
·               гипоплазия яичек по данным УЗИ у мальчиков подтверждает наличие сопутствующего вторичного гипогонадизма.
 
Показания для консультации специалистов
·                консультация генетика – при подозрении на наличие синдрома Шерешевского-Тернера, Сильвера-Рассела, Нуннана, Прадера-Вилли;
·                консультация нейрохирурга – при обнаружении признаков органического поражения головного мозга;
·                консультация невропатолога – при обнаружении признаков органического поражения головного мозга.

Диагностический алгоритм СТГ-недостаточности [4]:





Дифференциальный диагноз


Дифференциальный диагноз и обоснование дополнительных исследований

Проводится между идиопатическим низким ростом, первичными и вторичными формами нарушения роста.

Лечение

Лечение (амбулатория)


ТАКТИКА ЛЕЧЕНИЯ НА АМБУЛАТОРНОМ УРОВНЕ
В основе лечения соматотропной недостаточности у детей лежит заместительная терапия препаратами гормона роста. Препаратом выбора является генно-инженерный человеческий ГР
 
Немедикаментозное лечение:
Режим:
·               высокая физическая активность;
·               достаточной продолжительности ночной сон;
·               профессиональная психологическая поддержка ребенка.
Диета:
·               полноценное сбалансированное питание.
 
Медикаментозное лечение [10-11]:
Показания к применению рекомбинантного гормона роста у детей:
·               дефицит СТГ;
·               синдром Шерешевского-Тернера;
·               терминальная хроническая почечная недостаточность;
·               дети с ЗВУР, если они к 2-м годам не достигают целевого роста;
·               длительная терапия детей с задержкой роста при недостаточной секреции нормального эндогенного гормона роста;
·               терапия низкорослости у детей с синдромом Тернера, подтвержденным хромосомным анализом;
·               терапия задержки роста у детей препубертатного возраста, страдающих хронической почечной недостаточностью;
·               лечение пациентов с задержкой роста вследствие дефицита гена SHOX (ген низкорослости, содержащий гомеобокс (специфическая последовательность ДНК)), подтвержденного анализом ДНК;
·               терапия задержки роста у пациентов, рожденных с внутриутробной задержкой роста (фактический рост <-2.5 КСО (КСО - коэффициент стандартного отклонения) и скорректированный рост родителей <-1 КСО), с весом и/или ростом при рождении < 2 СО (СО - стандартное отклонение), у которых к 4 годам и старше, показатели роста не соответствуют норме возрастных критериев (скорость роста <0 КСО в течение последнего года наблюдения).
 
Противопоказания к лечению гормоном роста:
·               наличие признаков активного роста опухоли;
·               повышенная чувствительность к активной субстанции или другим компонентам препарата, входящим в его состав или состав растворителя;
·               стимуляция роста у детей с закрытыми зонами роста эпифизов трубчатых костей;
·               острые критические состояния, связанные с осложнениями после перенесенных операций на открытом сердце или в брюшной полости, с множественными травмами или с острой дыхательной недостаточностью;
·               беременность и период лактации;
·               активная пролиферативная или тяжелая непролиферативная диабетическая ретинопатия.
 
Способ применения рекомбинантного гормона:
·               с учетом суточного физиологического ритма препараты ГРс ледует вводить подкожно 1 раз в сутки перед сном (время:20.00-22.00);
·               при СТГ-недостаточности– 25-35 мкг/кг/сут (0.07-0.1 МЕ/кг/сут), что соответствует 0.7-1 мг/м2/сут (2-3 МЕ/м2/сут);
·               при синдроме Шерешевского-Тернера – 50 мкг/кг/сут (0.14 МЕ/кг/сут), что соответствует 1.4 мг/м2/сут (4.3 МЕ/м2/сут);
·               лечение ЗВУР следует начинать в возрасте от 2 до 4лет в дозе 35 мкг/кг/день [3].
Продолжительность лечения:
·               до закрытия зон роста либо до достижения генетически прогнозируемогороста.
 
NB! У пациентов с выраженным дефицитом СТГ отмечается наилучший ответ на терапию ГР по сравнению с другими пациентами с низкорослостью.

Перечень основных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения):

Лекарственная группа Международное непатентованное наименование ЛС Способ применения Уровень доказательности
Генно-инженерный рекомбинантный гормон роста Соматропин Подкожно перед сном в 20.00 – 22.00.
Шприц-ручка, флакон
А
 
Перечень дополнительных лекарственных средств (имеющих 100% вероятность применения) – нет.

Хирургическое вмешательство - нет.
 
Дальнейшее ведение:
Мониторинг при применении рекомбинантного ГР:
Каждые 3-6 мес:
·               измерение роста – определение ростового ответа;
·               определение скорость роста (см/год);
·               уровень ИФР-1 (комплаентность, адекватность дозы);
·               свТ4, кортизол, глюкоза, пролактин;
·               у подростков – тестостерон/эстрадиол, ЛГ, ФСГ;
·               глюкоза крови, липидный спектр;
·               осмотр глазного дна - окулист.
 
Один раз в год:
·               МРТ головного мозга (детям с опухолями головного мозга);
·               определение костного возраста.
 
NB! Лечение препаратами генноинженерного человеческого гормона роста прекращается после достижения прогнозируемого роста или закрытия зон роста. Больные с синдромом Шерешевского-Тернера далее переводятся на циклическую терапию препаратами женских половых гормонов (оральные контрацептивы). Больные с пангипопитуитаризмом (тотальное выпадение всех тропных гормонов передней доли гипофиза) после достижения прогнозируемого роста продолжают пожизненную заместительную терапию тиреоидными, глюкокортикоидными и препаратами половых гормонов.

Индикаторы эффективности лечения и безопасности методов диагностики и лечения, описанных в протоколе [7-10].
·               восстановление физиологических темпов роста.

Госпитализация


ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ С УКАЗАНИЕМ ТИПА ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Показания для плановой госпитализации:

·               проведение стимуляционных проб, выявляющих резервные возможности организма по выработке соматотропного гормона.
 
Показания для экстренной госпитализации: нет

Информация

Источники и литература

  1. Протоколы заседаний Объединенной комиссии по качеству медицинских услуг МЗ РК, 2017
    1. 1) Дедов И.И., Петеркова В.А. Детская эндокринология. – М: «Универсум Паблишинг», 2006. – 595 стр. 2) Клинические протоколы по диагностике и лечению низкорослости у детей, РЦРЗ МЗСР РК, 2014 3) Федеральные клинические рекомендации (протоколы) по ведению детей с эндокринными заболеваниями Российской Ассоциации эндокринологов под редакцией И.И.Дедова и В.А.Петерковой, Москва, 2014, стр. 404-424. 4) Consensus Guidelines for the Diagnosis and Treatment of Growth Hormone (GH) Deficiency in Childhood and Adolescents:Summary Statement of the GH Research Society, Growth Hormone Research Society, GRS.J ClinEndocrinolMetab, 2000, № 85 (11): 3990-3993. 5) Critical Evaluation of the Safety of Recombinant Human Growth Hormone Administration: Statement from the Growth Hormone Research Society.J Clin Endocrinol Metab.2001, №86 (5): 1868-1870. 6) AACE Medical Guidelines for Clinical Practice for Growth Hormone Use in Adults and Children. 2003 Update.Endocr Pract 2003; 9: 65-76. 7) WitJ.M., Ranke M.B., KelnarC.J.H. ESPE classification of paediatric endocrine diagnoses, Horm. Res. 68 (Suppl. 2) (2007) 1–120. 8) Oostdijk W, Grote FK, de Muinck Keizer-Schrama SM, Wit JM. Diagnostic approach in children with short stature. Horm Res. 2009;72(4):206-17. 9) WitJM, Clayton PE, Rogol AD, Savage MO et al. Idiopathic short stature: Definition, epidemiology, and diagnostic evaluation./Growth HormIGF Res. 2008. 10) WitJM, Reiter EO, RossJL, Saenger PH et al. Idiopathic short stature: Management and growth hormone treatment. /Growth HormIGF Res. 2008. 11) Fatemeh Sayarifard, Fereshteh BakhshiImcheh, Shirinsadat Badri, Toktam Faghihi, Mostafa Qorbani, and Mania Radfar. Growth Hormone Utilization Review in a Pediatric Primary Care Setting.J Res Pharm Pract. 2017 Jan-Mar; 6(1): 40–43.

Информация


ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОТОКОЛА:

Список разработчиков протокола:

1)           Нурбекова Акмарал Асыловна – доктор медицинских наук, профессор кафедры эндокринологии РГП на ПХВ «Казахский национальный медицинский университет имени С.Д.Асфендиярова»;
2)           Базарбекова Римма Базарбековна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой эндокринологии АО «Казахский медицинский университет непрерывного образования», Председатель РОО «Ассоциация врачей эндокринологов Казахстана»;
3)           Смагулова Газиза Ажмагиевна – кандидат медицинских наук, доцент, заведующая кафедрой пропедевтики внутренних болезней и клинической фармакологии РГП на ПХВ «Западно-Казахстанский государственный медицинский университет им. М. Оспанова».
 
Указание на отсутствие конфликта интересов: нет.
 
Рецензент: Еспенбетова Майра Жаксимановна – доктор медицинских наук, профессор, заведующая кафедрой интернатуры по общей врачебной практике РГП на ПХВ «Государственный медицинский университет г.Семей».
 
Указание условий пересмотра протокола: пересмотр протокола через 5 лет и/или при появлении новых методов диагностики/ лечения с более высоким уровнем доказательности.

Прикреплённые файлы

Мобильное приложение "MedElement"
  • Профессиональные медицинские справочники. Стандарты лечения
  • Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Мобильное приложение "MedElement"
  • Профессиональные медицинские справочники
  • Коммуникация с пациентами: онлайн-консультация, отзывы, запись на приём

Скачать приложение для ANDROID / для iOS

Внимание!

  • Занимаясь самолечением, вы можете нанести непоправимый вред своему здоровью.  
  • Информация, размещенная на сайте MedElement и в мобильных приложениях "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта", не может и не должна заменять очную консультацию врача. Обязательно обращайтесь в медицинские учреждения при наличии каких-либо заболеваний или беспокоящих вас симптомов.  
  • Выбор лекарственных средств и их дозировки, должен быть оговорен со специалистом. Только врач может назначить нужное лекарство и его дозировку с учетом заболевания и состояния организма больного.  
  • Сайт MedElement и мобильные приложения "MedElement (МедЭлемент)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Заболевания: справочник терапевта" являются исключительно информационно-справочными ресурсами. Информация, размещенная на данном сайте, не должна использоваться для самовольного изменения предписаний врача.  
  • Редакция MedElement не несет ответственности за какой-либо ущерб здоровью или материальный ущерб, возникший в результате использования данного сайта.
На главную
Наверх